Каждая десятая женщина, независимо от социально-экономического статуса и возраста, по данным Global Study of Women’s Health, страдает наружным генитальным эндометриозом (НГЭ). По данным исследования World Endometriosis Research Foundation, снижение качества жизни, трудоспособности, экономические потери, связанные с неспособностью женщин работать из-за хронической тазовой боли, в два раза превышают прямые медицинские затраты [1]. Все это позволяет отнести генитальный эндометриоз к социально-значимым заболеваниям.
Патогенез эндометриоза до конца не изучен. Доказана эстроген-зависимость данного заболевания. Несмотря на овуляторный менструальный цикл, у пациенток с НГЭ отмечена локальная гиперэстрогения в гетеротопическом эндометрии, которая активирует циклооксигеназу-2 и синтез простаглантина E2. Известно, что простагландины являются медиаторами боли, способствуют экспрессии ароматазы P450 и, как следствие, повышению локального синтеза эстрадиола.
В последнее время появились работы, посвященные нарушению метаболизма эстрогенов при гормонозависимых заболеваниях органов репродуктивной системы [2]. Эстрогены под действием ферментов группы цитохромов Р450 подвергаются трансформации с образованием основных метаболитов: 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1). 2-ОНЕ1 – метаболит, обладающий слабым эстрогенным эффектом и не оказывающий пролиферативного действия. 16α-ОНЕ1 – агрессивный (канцерогенный) метаболит с онкогенным потенциалом, обладающий в 4 раза большей биологической активностью, чем свободные фракции эстрогенов; ему принадлежит ведущая роль в формировании патологических пролиферативных состояний тканей и гормонально зависимых опухолей органов репродуктивной системы. Можно предположить, что длительное нарушение баланса соотношения метаболитов эстрогенов – 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в сторону повышения синтеза агрессивного метаболита 16α-ОНЕ1 является причиной развития эстроген-зависимых пролиферативных заболеваний органов мишеней и, возможно, локально гиперэстрогении в гетеротопическом эндометрии [2].
Поскольку синтез эстрадиола прогрессивно нарастает в растущем доминантном фолликуле, достигая максимума в преовуляторном периоде, то очевидно, что супрессивная терапия, направленная на подавление фолликулогенеза и снижение продукции эстрогенов, является патогенетически обоснованной терапией.
Целью настоящего исследования стало изучение эффективности антигонадотропной терапии диеногестом пациенток с хронической тазовой болью и НГЭ с учетом метаболизма эстрогенов.
Материал и методы исследования
Обследованы 58 пациенток репродуктивного возраста, средний возраст 29±1,7 года, с НГЭ (эндометриомы яичников), у которых диагноз был установлен при лапароскопии, и 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста, средний возраст 26±1,3 года, в качестве группы контроля. На основании результатов исследования метаболитов эстрогенов было выделено 2 группы обследованных пациенток. Первая группа представляет собой пациенток, соотношение метаболитов эстрогенов у которых сдвинуто в сторону преобладания канцерогенных фракций (соотношение 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 менее 2,0). Вторую группу пациенток составили женщины с нормальным метаболизмом (соотношение 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 более 2,0).
I группа – 26 пациенток (44,8% больных), соотношение метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 варьировало в пределах от 0,5 до 1,1, составляя в среднем 0,8±0,2. Возраст пациенток был от 24 до 40 лет, составляя в среднем 30,1±1,2 года.
II группа – 32 пациентки (55,2% больных), соотношение метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 варьировало от 2,3 до 3,2, составляя в среднем 2,3±0,3. Возраст колебался от 21 до 38 лет, составляя в среднем 28,2±1,6 года.
III группа (группа контроля) – 20 пациенток, соотношение метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 в среднем составило 2,4±0,5. Возраст пациенток варьировал от 24 до 36 лет, составляя в среднем 27,8±2,1 года.
В работе использовали комплекс методов исследования: общеклинические, ультразвуковое исследование, биохимические, эндоскопические (лапароскопия, гистероскопия), морфологические. Концентрацию метаболитов эстрогенов в моче определяли при помощи тест-систем ESTRAMET (Immunocare, USA). Тест система ESTRAMET 2/16 ELISA представляет собой набор для количественного определения соотношения метаболитов эстрогенов в моче (2ОНЕ1 и 16НЕ1) методом иммуноферментного анализа. В норме их соотношение – более 2.
Результаты исследования и их обсуждение
Основной причиной обращения пациенток были тазовые боли (n=58). При анализе полученных данных с результатами комплексного обследования выявлено достоверное различие (р<0,05) по возрасту менархе. У пациенток с ранним менархе достоверно чаще отмечалось соотношение метаболитов в сторону канцерогенных фракций.
В I группе обследованных пациенток достоверно чаще (р<0,05) наблюдали короткий менструальный цикл (средняя длительность 25±1,6 дня). Во II группе средняя длительность цикла – 29±1,2 дня. Очевидно, что при коротком менструальном цикле ретроградная менструация возникает достоверно чаще, что является риском возникновения НГЭ.
Дисменорея одинаково часто встречалась у всех пациенток и достоверно не различалась по группам (р>0,05).
Наши данные согласуются с результатами Global Study of Women’s Health [3]. Известно, что дисменорея сопровождается гиперпростагландинемией, являющейся ключевым механизмом локальной гиперэстрогении в эндометриоидных гетеротопиях.
У пациенток с тазовыми болями I группы достоверно чаще (р<0,05) отмечались высокие баллы оценки интенсивности боли, в среднем составляя 8,5 балла, по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (visual analogue scale – VAS) по сравнению с пациентками II группы – в среднем 5,6 балла (рис. 1 см. на вклейке).
У всех пациенток отмечались различные психоэмоциональные симптомы, связанные со снижением качества жизни, обусловленные основным заболеванием. Многочисленные исследования подтверждают данный факт [3–7].
Семейный анамнез больных показал достоверно большую (р<0,05) частоту гинекологических заболеваний, в том числе генитального эндометриоза, у обследованных пациенток по сравнению с группой контроля (35, 30 и 5% соответственно у I, II и III групп).
Так по данным Wheeler результаты генетических исследований указывают на то, что вероятность развития эндометриоза в 3–10 раз выше среди родственниц первой степени родства женщин с этим заболеванием по сравнению с женщинами контрольной группы [8, 10]. По мнению Л.В. Адамян, E.Н. Андреевой [9], наследственная предрасположенность к эндометриозу определяется сложными генетическими дефектами, которые могут касаться нескольких генов.
У пациенток с конверсным метаболизмом эстрогенов достоверно чаще (р<0,05) отмечались более выраженные стадии распространенности НГЭ по сравнению с пациентками с нормальным метаболизмом.
Следует отметить, что все обследованные нами пациентки ранее не использовали гормональные методы контрацепции. Это могло быть одной из причин нарушения метаболизма эстрогенов, повышения локального синтеза эстрогенов и прогрессирования заболевания, клинически проявляющегося хронической тазовой болью.
Таким образом, у пациенток с конверсным метаболизмом эстрогенов достоверно чаще (р<0,05) имели место: ранний возраст менархе, короткий менструальный цикл (25±1,6 дня), более выраженная интенсивность боли – 8,5 по шкале ВАШ, тяжелые формы эндометриоза.
Следующим этапом было хирургическое лечение эндоскопическим доступом: удаление эндометриоидных кист яичников с максимальным сохранением здоровой ткани во избежание снижения овариального резерва. [11–13].
Вторым этапом комбинированного лечения, учитывая патогенез заболевания, стало назначение супрессивной гормональной терапии, корректирующей гормональный дисбаланс на системном и локальном уровне, подавляющей секрецию эстрадиола яичниками и блокирующей пролиферативную активность в эндометриоидных гетеротопиях. Препаратом, обладающим такими свойствами, является прогестаген диеногест 2 мг, созданный для лечения эндометриоза.
Диеногест относится к прогестагенам четвертого поколения, обладает следующими свойствами: высокой селективностью, мощным прогестагенным воздействием на эндометрий, относительно коротким периодом полувыведения из кровотока (≈9–11 ч) и высокой биодоступностью при пероральном применении (≈90%), что снижает риск кумуляции при ежедневном приеме. Диеногест не обладает метаболическими и андрогенными эффектами, что крайне важно при его длительном использовании [14].
Антипролиферативный эффект диеногеста связан с его мощным противовоспалительным влиянием. На локальном уровне подавление провоспалительного каскада под влиянием диеногеста происходит с помощью прямого ингибирования NF kB и простагландина Е2, а также опосредованного влияния за счет снижения выработки эстрадиола в яичниках. Значимое подавление ангиогенеза в эндометриоидных очагах представляет особую важность, учитывая, что процессы неоангиогенеза, активированные эстрадиолом, являются ключевым патогенетическим звеном развития эндометриоза [15] (рис. 2 см. на вклейке).
Диеногест снижает уровень выработки яичниками эстрадиола только в пределах терапевтического окна [15], что не приводит к повышению пролиферации эндометрия, но позволяет избежать развития симптомов дефицита эстрогена (приливы, потеря костной ткани и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний).
Пациенткам с хронической тазовой болью назначали диеногест 2 мг/сут на длительное время (24 месяца и более), учитывая способность препарата, снижая продукцию эстрогенов в яичниках и уменьшая их концентрацию в плазме крови, подавлять трофические эффекты эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия.
Учитывая, что по данным Y. Shimizu [16] простагландин Е2 является не только главным медиатором боли, связанной с эндометриозом, но и веществом, которое способствует экспрессии ароматазы в гетеротопическом эндометрии, блокада синтеза простагландинов диеногестом снижает и экспрессию ароматазы.
У пациенток с хроническими тазовыми болями на фоне терапии диеногестом 2 мг после хирургического лечения через 12 месяцев отмечено достоверное (р<0,05) снижение тазовой боли по ВАШ по сравнению с исходными данными (рис. 3 см. на вклейке).
Так, по данным D.B. Redwine, J.T. Wright [17], рецидив дисменореи в течение 1 года после лапароскопического вмешательства отмечен почти у каждой третьей пациентки, не получавшей медикаментозного лечения.
Cупрессивная терапия, направленная на снижение продукции эндогенного эстрадиола в крови, является патогенетически обоснованной [18]. Полагаем, что низкий уровень эндогенного эстрадиола не может способствовать конверсному метаболизму, то есть превалированию канцерогенных фракций (16 ОН/2ОН менее 2) и усилению пролиферативной активности в очагах гетеротопического эндометрия.
За период наблюдения 12 месяцев все пациентки отметили хорошую переносимость препарата диеногест 2 мг и ни одна не отказалась от лечения. У 4 пациенток наблюдались скудные кровянистые выделения в первые 3 месяца терапии. Три пациентки отметили незначительную прибавку массы тела (в среднем 1,5 кг) в первые два месяца лечения, далее масса тела вернулась к исходным значениям. Полагаем, что это связано со стрессовой реакцией на хирургическое вмешательство, а не с приемом препарата. Также не было отмечено эстрогендефицитных симптомов.
Показано, что у пациенток с хронической тазовой болью степень регресса болевого синдрома на фоне проведенной комбинированной терапии (хирургическое + диеногест 2 мг) была достоверно выше (р<0,05) у пациенток с конверсным метаболизмом (с 8,5 до 1,4 балла) по сравнению с пациентками с нормальным метаболизмом (с 5,6 до 0,9 балла) (рис. 4 см. на вклейке).
Таким образом, супрессивная терапия, направленная на снижение продукции эндогенного эстрадиола в крови, является патогенетически обоснованной. Поскольку НГЭ – это хроническое рецидивирующее эстрогензависимое заболевание, то необходимо проводить длительную терапию диеногестом для профилактики рецидива заболевания.
