Симпозиум открыла профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Людмила Анатольевна Озолиня с докладом о роли тромбофилии в клинике привычного невынашивания беременности.
«Нужно четко понимать, что существует гиперкоагуляция и тромбофилия. Гиперкоагуляция при беременности – явление физиологическое, с чем мы бороться не должны, в то время как тромбофилия – врожденный или приобретенный дефект гемостаза, который располагает к тромбозам, – подчеркнула профессор Л.А. Озолиня. – Беременность как экзамен, при котором скрытые проблемы проявляются буквально с первых недель», – продолжила она.
Национальные клинические рекомендации «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве-гинекологии», утвержденные Минздравом РФ в 2014 г., рассматривают гомозиготную мутацию V и II факторов, сочетание гетерозиготных мутаций V и II факторов, наследственные дефициты антикоагулянтов – антитромбина III (АТIII), протеина C и S как тромбофилию (ТФ) высокого риска. Другие полиморфизмы генов гемостаза, а также полиморфизм генов фолатного цикла не относятся к ТФ высокого риска. Таким образом, риск развития тромбоза может варьировать в зависимости от вида ТФ. Например, дефицит АТIII увеличивает риск тромбоза в 10–20 раз, а гипергомоцистеинемия – только 2–3 раза.
Среди приобретенных ТФ на первое место по значимости выходит антифосфолипидный синдром (АФС). Пациентки с АФС приравниваются по тяжести к наследственным формам ТФ высокого риска.
Распространенность генетических ТФ и приобретенного АФС в мире составляет 15–20%, в то время как у беременных с привычным невынашиванием частота встречаемости ТФ варьирует от 35 до 45%, продолжила профессор Л.А. Озолиня.
Если у женщины диагностирована ТФ, подготовку к беременности проводят гематолог и акушер-гинеколог совместно, начиная коррекцию гемостаза низкомолекулярными гепаринами (НМГ) с фертильного цикла, продолжая в I и II триместрах и в послеродовом периоде, что способствует снижению риска осложнений беременности. Если лечение начинается в более поздние сроки, оно заметно менее эффективно.
Пациентки с наследственной ТФ высокой степени риска должны получать НМГ на протяжении всей беременности и 6 недель после родов. «Назначая терапию НМГ, мы должны опираться не на показатели гемостаза, а в первую очередь на анамнез. Аналогично поступают, если у пациентки АФС, – подчеркнула профессор Л.А. Озолиня. – При этом женщины, получающие НМГ, могут продолжать грудное вскармливание, противопоказаний к этому нет».
Пациентки с наследственными и приобретенными ТФ низкой степени риска, которые имеют нарушения гемостаза, в обязательном порядке должны получать профилактический курс НМГ. «Необходимо отметить, – продолжила профессор Л.А. Озолиня, – что в Национальных клинических рекомендациях указаны низкие и высокие профилактические дозы НМГ. Терапевтические дозы НМГ назначаются женщинам при уже развившихся тромбозах или с очень высоким риском его развития».
О достижении клинической эффективности можно вести речь в тех случаях, когда на фоне лечения отсутствуют тромботические и геморрагические осложнения, снижается тяжесть акушерских осложнений и появляется возможность пролонгирования беременности в совокупности с положительной динамикой лабораторных показателей.
В Национальные клинические рекомендации по ТФ включены следующие НМГ для использования в акушерской практике: эноксапарин, надропарин, дальтепарин. «По сравнению с остальными эноксапарин (Клексан®) имеет несколько больший период полувыведения, выше соотношение анти-Ха/анти-IIа активности, что ведет к некоторым клиническим преимуществам и делает возможным его применение однократно в сутки. Клексан® имеет долгий опыт применения в акушерстве, включен в рекомендации многих стран, включая США и страны ЕС», – отметила преимущества профессор Озолиня.
Контроль безопасности терапии НМГ в низких дозах несложен – достаточно мониторировать уровень тромбоцитов. Если пациентка нуждается в терапевтических дозах НМГ, необходимо определять анти-Xа активность.
В заключение своего доклада профессор Л.А. Озолиня отметила: «Корригирующая гемостаз терапия у женщин с привычным невынашиванием беременности должна проводиться на всех этапах: при прегравидарной подготовке, весь период беременности, в послеродовом периоде. Это снижает риск невынашивания и тромбозов. У большинства женщин после коррекции НМГ наблюдается благоприятный исход беременности». Отвечая на вопрос из зала «Имеют ли право обычные акушеры-гинекологи вести женщин с риском ВТЭО и могут ли они самостоятельно назначать низкомолекулярные гепарины», Людмила Анатольевна отметила, что «ведение беременных женщин – прямая обязанность врача акушера-гинеколога, а для профилактики ВТЭО врач должен назначить низкомолекулярные гепарины. Не зря в прошлом году Министерством здравоохранения были одобрены клинические рекомендации по профилактике ВТЭО в акушерстве и гинекологии, которые и являются основным документом, регламентирующим ведение таких пациенток врачом акушером-гинекологом».
Проблему ТФ и коррекцию нарушений гемостаза во время беременности и в послеродовом периоде продолжил главный врач клиники ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, д.м.н. Роман Георгиевич Шмаков, подробно остановившись на ошибках в режимах назначения НМГ. Неправомочно подбирать дозу НМГ по уровню тех или иных лабораторных показателей (включая D-димер), подчеркнул он. D-димер является основным маркером состоявшихся тромбозов и ТЭЛА вне беременности, во время беременности показатель имеет низкую специфичность. Так, по данным T. Bombeli и соавт. (2011), отсутствовала корреляция между уровнем маркеров ТАТ и D-димера и риском, оцененным по клиническим критериям и, таким образом,тромбопрофилактика будет неадекватной, если основываться только на маркерах коагуляции, подчеркнул докладчик.
По данным статистики около 50% венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) во время беременности ассоциированы с врожденными и приобретенными ТФ. «Первое место по тромбогенности занимает дефицит АТIII, далее АФС, мутация V фактора Лейдена, дефицит протромбина, протеина C и S». Докладчик обратил внимание на эпидемиологию наследственных ТФ – вероятность развития тромбоза во время беременности и после родов не так высока, зависит от вида ТФ, применение НМГ необходимо в случае наличия клинических проявлений: привычное невынашивание, клиника задержки роста плода, тромбозы или тромбоэмболии в анамнезе и др.
«Если к вам пришла пациентка, у которой был тромбоз или тромбоэмболия в анамнезе, а также тромбозы у ближайших родственников (мама, папа, брат, сестра) в возрасте до 40 лет, она должна получать НМГ в течение всей беременности и 6 недель после родоразрешения.
НМГ являются препаратом выбора для профилактики и лечения ВТЭО во время беременности. «Назначение необоснованной дозы или противоположная ситуация – неназначение НМГ в ситуациях, требующих его обязательного применения, недопустимы. При подборе дозы НМГ во время беременности необходимо ориентироваться на вес женщины на момент лечения», – подчеркнул докладчик.
По данным масштабных исследований SPIN и ALIVE 2013, не получены доказательства необходимости проведения терапии ТФ в условии отсутствия клинических проявлений. С другой стороны, по данным Wee-Shian Chan, Evelyne Rey, Nancy E. Kent и соавт. (2014), введение НМГ рекомендуется при выявлении гомозиготной мутации Лейдена, протромбина, АТIII без клинических проявлений. «Я склоняюсь к правильности выводов данного исследования. Особенно в ситуациях, когда есть сочетание гетерозиготной мутации протромбина и мутации Лейдена, что определяет очень высокий риск привычных выкидышей, антенатальной гибели плода и др.», – отметил Р.Г. Шмаков.
По данным ряда эпидемиологических исследований, риск тромботических осложнений в первую неделю после родов в 60 раз выше, чем во время беременности, подчеркнул в заключение доклада Р.Г. Шмаков, что объясняет необходимость продолжения введения НМГ в послеродовом периоде.
Доклад о профилактике ВТЭО в условиях стационара д.м.н. Алексей Викторович Пырегов, руководитель отделения анестезиологии-реанимации ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, начал с акцентирования внимания на возрастании риска тромбоэмболических осложнений при несоблюдении режима дозирования НМГ и длительности их назначения. Продолжив тему, начатую Р.Г. Шмаковым, он подчеркнул: «До сих пор не везде оценивают риск ВТЭО, не везде проводят адекватную по длительности и дозам терапию, что часто становится причиной тромбозов в послеоперационном и послеродовом периоде. Группа НМГ не однородна, не следует менять один препарат на другой после родоразрешения, это повышает риск либо тромбозов, либо кровотечений».
НМГ являются препаратами выбора для профилактики ВТЭО, в том числе у женщин в период грудного вскармливания, повторил А.В. Пырегов. Ведь низкомолекулярные гепарины не проникают в грудное молоко, и факт возможности назначения НМГ кормящим женщинам отмечен как в Российских клинических рекомендациях, так и в зарубежных рекомендациях по тромбопрофилактике в акушерстве-гинекологии. Клиническая эффективность НМГ сопоставима с нефракционированным гепарином (НФГ), но безопасность НМГ намного выше, отметил докладчик.
Продолжая дискуссию о необходимости назначения НМГ и, в частности, эноксапарина (Клексана®) у беременных с тяжелой преэклампсией и эклампсией, А.В. Пырегов привел данные исследования HEPEPE (Prevention of Maternal and Perinatal Complications by Enoxaparin in Women With Previous Severe Preeclampsia). Улучшение микроциркуляции и системное противовоспалительное действие Клексана объясняют положительную клиническую эффективность у женщин с данной патологией.
«Важной проблемой является появление биоаналогов НМГ. Пока все биоаналоги не будут проходить все три стадии клинических исследований, мы, к сожалению, не будем знать, что мы за молекулу используем. Потому что уникальность препаратов заключена в том числе в процессе производства», – наметил важную тему дальнейших обсуждений А.В. Пырегов.
