Особое значение среди инфекций, передающихся половым путем, имеет папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий, возбудителем которой является вирус папилломы человека (ВПЧ), относящийся к роду папилломавирусов (Papillomavirus) и принадлежащий к подгруппе А семейства Papovaviridae [1, 2].
ВПЧ является мелким, безоболочечным вирусом, содержащим двухцепочечную ДНК, имеет икосаэдрическую форму и размер 45–55 нм. Жизненный цикл ВПЧ тесно связан с дифференциацией эпителиальных клеток. В клетках базального слоя происходит репликация ДНК ВПЧ, а в клетках других слоев эпидермиса вирус лишь персистирует. При поражении вирусом ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки, в результате изменяется морфология эпидермиса и возникает деформация его слоев, приводящая к утолщению кожи и слизистой с возможной последующей малигнизацией. Следует отметить, что наибольшую опасность для контактного заражения ПВИ представляют участки кожи и слизистых, в которых происходит активная репликация вируса [3].
ПВИ считается наиболее распространенной и социально значимой инфекцией в мире, так как в течение жизни контакт с ВПЧ был у большей части сексуально активного населения [4–6]. ВПЧ может инициировать и поддерживать воспалительные процессы нижнего отдела гениталий, так как при нарушении морфологии эпителия создаются условия для манифестации бактериальных, протозойных, грибковых и других инфекций [7, 8].
ВПЧ в настоящее время считается этиологическим фактором в развитии предрака и рака шейки матки (РШМ), а также рассматривается в качестве причины дистрофических и злокачественных заболеваний вульвы и влагалища у женщин, онкологических заболеваний мочеполовых органов у мужчин [1, 2, 9, 10].
В глобальном масштабе РШМ является вторым по распространенности онкологическим заболеванием органов репродуктивной системы в мире и приводит приблизительно к 266 тыс. смертей каждый год, более чем 85% из них происходит в странах с низким уровнем ресурсов [5, 11]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире диагностируются около 500 тыс. новых случаев РШМ, из них по меньшей мере половина заканчивается летально. Многие развитые страны значительно снизили показатели заболеваемости РМШ вследствие обширного охвата женщин скрининговыми программами, основанными на исследовании цитологических мазков [12].
В настоящее время идентифицировано около 200 генотипов ВПЧ, которые определяются в различных тканях организма человека при патологических образованиях и более 40 разновидностей ВПЧ выявляются преимущественно в эпителии аногенитальной области [6, 10]. Папилломавирусы традиционно подразделяют на следующие типы: ВПЧ 1–5, 7, 10, 12, 14, 15, 17, 19–24, 26, 27, 29, 57 относят к кожным типам; ВПЧ 6, 11, 13, 16, 18, 31, 33, 35 – к слизисто-кожным типам, которые вызывают поражения вульвы, влагалища, полового члена, шейки матки и др. Наиболее актуальным для носителей ВПЧ является деление по степени канцерогенного риска на низкий, средний и высокий уровень. К низкому онкогенному риску относят ВПЧ 6, 11, 42, 43, 44, 53, 54, 55-го типов, которые чаще ассоциируются с аногенитальными кондиломами. К ВПЧ высокого онкогенного риска относят 16, 18, 31, 33, 35, 45, 66-й типы, а также некоторые другие. Эти типы ВПЧ значительно увеличивают риск предраковых и, как следствие, раковых заболеваний гениталий. Стоит отметить, что на долю 16-го и 18-го типов приходится около 50% всех ВПЧ [13]. Согласно данным В.Н. Прилепской и соавт. [4, 14], практически в половине случаев обнаружения ВПЧ у женщин с различной генитальной патологией присутствуют типы высокого онкогенного риска.
В возрастной категории от 16 до 30 лет среди подростков и молодых женщин широко распространена ПВИ [10, 15]. Согласно современным исследованиям, частота инфицирования ВПЧ у данных лиц достигает 80%, что объясняется частой сменой половых партнеров, незащищенными половыми актами, вредными привычками (курение, токсикомания, алкоголизм). Кроме того, инфицирование ВПЧ взаимосвязано с другими генитальными инфекциями: бактериальным вагинозом, трихомониазом, хламидиозом, микоуреаплазмозом, кандидозом и др. [7, 8, 14]. Вышеперечисленное не только увеличивает риск развития ПВИ, но и способствует росту воспалительных заболеваний генитального тракта, что в последующем приводит к нарушению репродуктивной функции, невынашиванию беременности, а также формированию дистрофических поражений вульвы и влагалища, цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) [4, 9, 16].
Показано, что патогенез ПВИ – иммунозависимый, и клиническая манифестация обычно связана с дефектами различных звеньев иммунитета. Особенностью ВПЧ является то, что вирус имеет специальные механизмы, подавляющие как клеточный, так и гуморальный иммунитет, в частности интерфероновое звено иммунной системы [17].
В зависимости от состояния иммунной системы течение ПВИ может быть транзиторным, когда происходит спонтанная элиминация ВПЧ; такой благоприятный исход возможен у молодых женщин и подростков. Латентное течение характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК вируса, при этом необходимо наблюдение и постоянный контроль состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы [1, 3, 17].
В ряде случаев вирус не элиминируется, а длительно персистирует в ткани, в результате этого может произойти трансформация нормального эпителия в диспластический. Также выявлено, что ВПЧ способен оказывать на эпителиальные клетки продуктивное или трансформирующее воздействие. Результатом данных процессов становятся как доброкачественные папилломы и кондиломы кожи и слизистых оболочек, так и дисплазии различных степеней тяжести вплоть до злокачественных новообразований [2, 6, 9, 13, 18].
При наличии у пациента с ПВИ таких факторов, как онкогенный генотип ВПЧ, сочетание нескольких генотипов вируса, высокая вирусная нагрузка, курение, длительный прием гормональных препаратов, сопутствующие урогенитальные инфекции, снижение неспецифической резистентности организма, значительно возрастает риск развития диспластических процессов [5, 11, 14]. Кроме того, частота развития CIN практически в 10 раз превышает частоту развития диспластических и онкологических процессов во влагалище и вульве. Это во многом связано с тем, что ВПЧ тропен к зоне трансформации шейки матки, которая обладает высокой чувствительностью к ПВИ; кроме того, в ней происходит процесс метаплазии – замещения цилиндрического эпителия плоским. В связи с этим наличие эктопии и других заболеваний на фоне вирусной инфекции является отягощающим обстоятельством для развития РШМ [4, 18].
Развитию инвазивного РШМ предшествуют внутриэпителиальные клеточные атипические изменения и карцинома in situ – состояния, при которых в части клеток обнаруживаются признаки клеточного и ядерного атипизма, нарушения слоев эпителия без разрушения базальной мембраны и проникновения атипических клеток в подлежащие ткани [1, 3, 14]. Пациенты с явлениями дисплазии многослойного плоского эпителия должны быть отнесены к группе высокого риска развития карциномы, однако процесс малигнизации происходит в течение достаточно длительного времени, что дает возможность своевременно проводить диагностические и лечебные мероприятия. В настоящее время не существует ни одного метода прогнозирования течения CIN у конкретной больной, определяющего возможность стойкой персистенции или прогрессии в более высокую степень либо в инвазивный РШМ, с указанием точного времени длительности этого процесса [9, 14, 18].
Своевременное проведение диагностики и адекватное лечение заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, являются необходимыми профилактическими мероприятиями в отношении развития цервикальной карциномы [5, 10, 13, 15]. Однако в диагностике латентной и субклинической форм ПВИ имеются некоторые трудности в связи с тем, что вышеуказанные формы инфекции могут одновременно сосуществовать с клинически выраженной инфекцией, приводя к рецидивам после лечения видимых очагов ПВИ. При этом даже конизация шейки матки не всегда обеспечивает полный лечебный эффект, так как в оставшемся эпителии могут сохраняться очаги неоплазии [2, 4, 6, 7].
В настоящее время диагностика ПВИ базируется на использовании молекулярно-биологических методов для обнаружения и идентификации ДНК ВПЧ, что позволяет определить инфекцию и ее генотипы, текущую вирусную нагрузку, а также форму вируса. Кроме того, в диагностике патологии шейки матки и ВПЧ-ассоциированной патологии необходимо цитологическое исследование [10, 11, 16].
Выбор тактики лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний должен базироваться на правильном диагнозе, особенностях морфологической характеристики очага, локализации и размера поражения, предпочтениях пациентки и ее репродуктивных планах, а также наличия сопутствующей патологии. В связи с вышесказанным терапия должна быть направлена либо на разрушение тем или иным способом папилломатозных очагов, либо на активацию противовирусного иммунного ответа, либо на сочетание этих подходов. Предложено большое число методов лечения аномально измененного эпителия шейки матки, а также влагалища и вульвы, однако ни один из них не является универсальным; остается вероятность развития рецидивов, частота которых составляет в среднем 25–30% в течение 3 месяцев после лечения [5, 6, 11]. Кроме того, на рецидивирование ПВИ влияет состояние иммунной системы. Показано, что у ВИЧ-инфицированных пациентов рецидивы возникают гораздо чаще, с большей площадью поражений [19].
Комплексное лечение таких больных намного результативнее, чем только деструкция очагов. В целом, при лечении рецидивирующей ПВИ отмечается низкая эффективность применения только деструктивных методов лечения в связи с неполным устранением генома ВПЧ из очагов поражений, а также из соседних участков кожи. Таким образом, адекватным является проведение комплексного лечения, включающего не только воздействие на патологически измененные ткани, но и неспецифическую противовирусную и иммуномодулирующую терапию [9, 16, 17]. Кроме того, в схемы терапии ПВИ могут быть включены антисептики, антибактериальные и противовирусные препараты для ликвидации воспалительного процесса шейки матки и влагалища; гормональные препараты – при сопутствующих нарушениях функции яичников.
Показано, что модуляторы иммунного ответа позволяют увеличить эффективность лечения и снизить частоту рецидивов [15, 20, 21]. Учитывая то, что в основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат различные патологические изменения в иммунной системе, альтернативным средством терапии может быть локальное и/или системное применение иммунопрепаратов, особенно при обширных поражениях и/или рецидивирующих процессах, так как эти препараты стимулируют неспецифический иммунитет, усиливают продукцию интерлейкинов [11, 14, 20, 22].
На фармацевтическом рынке представлено много иммуноактивных препаратов, которые, согласно инструкции производителя или рекомендациям исследователей, используются в комбинированном лечении рецидивирующих клинических проявлений ПВИ в сочетании с различными деструктивными методами или в виде монотерапии.
Среди данной группы средств интерес представляет инозина пранобекс (изопринозин), который является синтетическим производным пурина и обладает иммуномодулирующей активностью и противовирусным действием. Изопринозин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, метаболизируется по циклу, типичному для пуриновых нуклеотидов, с образованием мочевой кислоты, и выводится почками.
Препарат нормализует дефицит или дисфункцию клеточного иммунитета, индуцирует созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов, тем самым потенцируя активацию лимфопролиферативного ответа в митогенных или антиген-презентирующих клетках. Кроме того, изопринозин стимулирует активность цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, функцию Т-супрессоров и Т-хелперов, а также повышает количество иммуноглобулина G и поверхностных маркеров комплемента. Препарат увеличивает выработку интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-2, регулирует экспрессию рецепторов ИЛ-2, существенно увеличивает секрецию эндогенного γ-интерферона и уменьшает продукцию ИЛ-4 в организме. Посредством активирующего действия на нейтрофильные гранулоциты изопринозин потенцирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток. Противовирусное действие препарата реализуется через встраивание инозина в рибосомы пораженной вирусом клетки, изменение ее стереохимического строения. Вследствие этого изопринозин нарушает присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК, подавляет биосинтез РНК и трансляцию вирусных белков, а также репликацию ДНК вируса.
Вышеуказанное комплексное действие инозина пранобекса объясняет его успешное применение при различных инфекционных заболеваниях. В течение многих лет препарат успешно используют для лечения герпесвирусных инфекций, кори, эпидемического паротита, вирусных гепатитов, ПВИ, подострого склерозирующего панэнцефалита, острых и хронических вирусных гепатитов B и C; хронических инфекционных заболеваний мочевыводящей и дыхательной систем; профилактики инфекций при стрессовых ситуациях и др. [4, 15].
Известно, что изопринозин используется в мировой медицинской практике с начала 1970 г. Препарат является одним из наиболее изученных системных иммуномодуляторов; он включен в Европейское руководство по лечению бородавок и кондилом, а также в российский протокол ведения пациенток с ПВИ [2, 14]. Эффективность и безопасность применения изопринозина подтверждена различными отечественными и зарубежными авторами [15, 16, 20–22].
Иммуномодулирующее действие изопринозина было доказано в исследовании M. Petrova и соавт. [23]. Авторы показали, что при приеме препарата здоровыми испытуемыми достоверно повышалась сывороточная концентрация γ-интерферона, ИЛ-2, ИЛ-10 и фактора некроза опухоли-α. Кроме того, препарат проявлял выраженную противовирусную активность in vivo в отношении множества известных вирусов, включая ВПЧ.
Клиническая эффективность изопринозина была показана в отношении субклинического поражения ВПЧ вульвы. В проведенном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в группе лечения изопринозином по сравнению с группой плацебо было выявлено достоверное уменьшение клинических проявлений ВПЧ, что сочеталось с морфологическим улучшением состояния эпителия вульвы и сохранялось в течение 4 месяцев после начала лечения [24]. Кроме того, показано, что включение антивирусного иммуномодулирующего препарата изопринозин является обоснованным и перспективным в курсе лечения больных хроническими цервицитами и вагинитами [4, 7, 14, 20].
Согласно данным, полученным в результате мета-анализа применения изопринозина, была выявлена эффективность вспомогательной иммунотерапии на фоне традиционного метода лечения ассоциированных с ВПЧ патологий слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной области [22].
Иммуномодулирующее и противовирусное действие препарата изопринозин было доказано в исследовании В.Ф. Долгушиной и соавт. [25]. Авторы показали, что использование изопринозина в комплексном лечении хронического цервицита, ассоциированного с ВПЧ-инфекцией, способствует противовоспалительному эффекту (снижению общего числа лейкоцитов и уменьшению лизосомальной активности нейтрофилов), а также приводит к полной элиминации ВПЧ в 82% случаев. Другими отечественными авторами было показано, что эффективность комплексного лечения доброкачественных заболеваний, вызванных ВПЧ, с применением изопринозина составляет от 83,4 до 100% [15].
Для пациенток с начальными повреждениями эпителия шейки матки, ассоциированными с ВПЧ, также было продемонстрировано преимущество применения инозин пранобекса по сравнению с выжидательной тактикой [21]. Согласно данным Т.М. Мотовиловой [6], у пациенток с патологией шейки матки на фоне ПВИ после комбинированного лечения (деструкция очагов аргоноплазменной коагуляцией и применение изопринозина) в 94,1% случаев цитологическое и кольпоскопическое исследование не выявило изменений через 3 и 6 месяцев после лечения, а элиминация вируса была достигнута у 91,2% женщин.
Таким образом, благодаря двойному (противовирусному и иммуномодулирующему) действию препарат эффективен и безопасен в лечении различных клинических форм ПВИ как на ранних стадиях, в том числе в качестве монотерапии, так и на поздних – в составе комбинированной лекарственной и деструктивной терапии.
Результаты проведенных отечественных и зарубежных исследований, а также практический опыт применения препарата подтверждают высокую эффективность изопринозина, а также обосновывают адекватность и целесообразность его применения в терапии ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела генитального тракта [6, 15, 20–25].
