Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются широко распространенным состоянием, затрагивающим женщин всех возрастов, рас и этнических групп, независимо от социально-экономического статуса или уровня образования. По крайней мере 1 эпизод острой ИМП регистрируется у 11% женщин старше 18 лет во всем мире, и считается, что около 60% женщин хотя бы раз в жизни сталкивались с проблемой острого бактериального цистита [1, 2]. Отдельные случаи ИМП, как правило, хорошо переносятся пациентами, но в некоторых случаях рецидивирующие ИМП (определяемые как 2 инфекции в течение 6 месяцев или 3 или более инфекций в течение 1 года) оказывают выраженное влияние на качество жизни. Циститом болеют преимущественно женщины, что связано с анатомо-физиологическими и гормональными особенностями их организма. Рецидивирующие инфекции встречаются примерно у 35–53% женщин, наблюдаемых в течение одного года после эпизода острой инфекции [3]. У 20–40% женщин с эпизодом острого цистита возникает рецидив заболевания, у 25–50% из них цистит переходит в хроническую рецидивирующую форму [4]. В России ежегодно регистрируют 26–36 млн случаев цистита [5]. Как правило, для диагностики цистита, помимо клинической картины болей и рези при мочеиспускании, необходимо лабораторное подтверждение наличия бактериурии. В большинстве случаев цистита в моче определяется E. coli (75–95% всех случаев цистита), но возможно и обнаружение других патогенов, представителей семейства Enterobacteriaceae – P. mirabilis, K. pneumoniae и S. saprophyticus. Другие возбудители при неосложненных ИМП встречаются крайне редко [6, 7].
Проблема резистентности уропатогенов к основным классам антибактериальных препаратов
За последние 20 лет устойчивость к антибактериальным препаратам среди уропатогенов резко возросла. Например, среди пациентов с острым неосложненным циститом во всем мире увеличилось количество изолятов, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) [8].
Показатели устойчивости к обычным антибиотикам в значительной степени зависят от географического региона. Неосложненная форма ИМП является одним из наиболее распространенных показаний для назначения антибактериальной терапии у здоровых женщин.
Широкое применение фторхинолонов (ФХ) ассоциируется с распространением метициллин-резистентного стафилококка (MRSA) и резистентных к ФХ грамотрицательных бактерий, в то время как применение цефалоспоринов широкого спектра действия связано с последующим ростом инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками, БЛРС-продуцентами K. pneumoniae, бета-лактам-резистентными Acinetobacter species и C. difficile. В этой связи важно отметить, что ФХ не используются в настоящее время в качестве препаратов 1-й линии для лечения циститов [9, 10].
Для сдерживания роста антибиотикорезистентности возбудителей в клинических рекомендациях по ведению пациентов с ИМП Американской ассоциации урологов 2019 г. предлагается сократить нерациональное использование антибиотиков широкого спектра действия и соответствующим образом адаптировать сроки лечения инфекции, применяя наиболее короткие временные промежутки терапии, достаточные для эрадикации возбудителя [11].
В случаях рецидивирующих циститов обычная тактика ведения пациентов заключается в увеличении сроков, доз или расширении схем антибактериальной терапии, несмотря на отсутствие доказательств в поддержку такой стратегии лечения. Поскольку уровень резистентности к противомикробным препаратам варьирует в зависимости от регионов, конкретные рекомендации по лечению эпизодов острого цистита и профилактике ИМП не могут быть общими для всех стран. Выбор антибиотикотерапии должен основываться на данных о локальном уровне резистентности возбудителей с максимально возможной минимизацией влияния на нормальную микрофлору кишечника и влагалища [11]. Наиболее низкий уровень резистентности Е. сoli при ИМП описывается к фосфомицину (0–2,9%), нитрофуранам (0–4,4%) и мециллинаму (0–4%). Последний препарат, новый представитель полусинтетических пенициллинов, активный в отношении только грамотрицательных микроорганизмов, до настоящего времени в РФ не зарегистрирован [2]. Данные препараты оказывают минимальный эффект на нормальную микрофлору, в отличие от котримоксазола, ФХ и бета-лактамных антибиотиков [12–14].
Ключевые положения современных клинических рекомендаций по лечению циститов
Согласно рекомендациям Американского общества контроля за инфекционными заболеваниями IDSA (Infectious Diseases Society of America) 2010, нитрофурантоин рекомендован в качестве первой линии терапии острых неосложненных ИМП [15].
По данным многоцентровых исследований, проводившихся в РФ с 1998 по 2011 гг., таких как UTIAP-1, UTIAP-2, UTIAP-3, ARESC1, UTIAP-4, DARMIS, наиболее частым возбудителем неосложненных ИМП является E. coli, которая выделяется у 72,4–90,6% пациенток. Уровень резистентности E. coli к цефалоспоринам III поколения (цефиксиму), нитрофурантоину, фосфомицину достаточно невысок и составляет 0%, 0–1,9% и 0% соответственно. Стабильно высокая резистентность штаммов E. coli определяется к ампициллину (33,1–41,5%) и ко-тримоксазолу (19,3–26,2%). Для нефторированных и фторированных хинолонов отмечена тенденция роста доли резистентных штаммов в течение периода проведения исследования [16]. Согласно обзору безопасности Комитета по оценке рисков в сфере фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам (The European Medicine Agency’s, EMA), рекомендуется ограничить применение антибиотиков из групп ФХ и хинолонов. Для лечения ИМП ФХ не должны применяться в качестве препаратов первой линии, их использование допустимо лишь для лечения тяжелых инфекций. Пациенты с рецидивирующей ИМП часто получают продолжительные периодические курсы антибиотикотерапии, что сопряжено с риском развития нежелательных лекарственных реакций, таких как аллергические реакции, гепато- и нефротоксичность, антибиотикорезистентность и антибиотик-ассоциированная диарея, связанная с C. difficile. Даже при коротких курсах более избирательно действующих уросептиков многократные курсы с течением времени приводят к росту антибиотикорезистентности. Так, Т. Cai и соавт. [17] изучали влияние антибиотикотерапии бессимптомной бактериурии у женщин, страдающих рецидивирующими ИМП, на риск развития резистентности возбудителей к назначаемым препаратам. Через 3 года наблюдения за 257 женщинами, получавшими антибиотики с целью ликвидации остаточной бактериурии, продемонстрированы более высокий уровень резистентности Е. coli к амоксиклаву, ко-тримоксазолу и ципрофлоксацину (69,6% резистентных штаммов Е. coli), более высокая частота пиелонефрита и более низкое качество жизни по сравнению с таковыми в группе женщин, не получавших лечения (37,7% резистентных штаммов Е. coli, р<0,05, 293 женщины, получавшие плацебо).
Еще одним актуальным вопросом является профилактика, в том числе с помощью антибиотиков, при рецидивирующих формах ИМП. Профилактическая антибиотикотерапия связана с уменьшением вероятности рецидива ИМП по сравнению с плацебо по данным метаанализа, проведенного рабочей группой составителей клинических рекомендаций Американской ассоциации урологов 2019 г. (11 исследований, относительный риск (ОР) развития 1 и более эпизода ИМП в течение года в пользу антибиотикопрофилактики по сравнению с плацебо – 0,26; 95% доверительный интервал (ДИ) 00,18–0,37). Длительность проводимой профилактики в исследованиях составляла от 6 до 12 месяцев. Однако авторы отмечают, что большинство исследований по изучению антибиотикопрофилактики при рецидивирующих ИМП было опубликовано до 1995 г., и данные результаты нельзя с уверенностью экстраполировать на ситуацию сегодняшнего дня. При сравнении различных препаратов, используемых для антибиотикопрофилактики (нитрофурантоин, фосфомицин, ко-тримоксазол, норфлоксацин, цефаклор), ни у одного из препаратов не было выявлено преимуществ в большинстве исследований, хотя в одном из них риск рецидива ИМП в течение 1 года на фоне приема нитрофурантоина был ниже по сравнению с триметопримом (ОР 0,58; 95% ДИ 0,36–0,94) [18]. Авторами метаанализа было найдено только одно исследование, посвященное вопросам антибиотикопрофилактики рецидивирующих ИМП, опубликованное после 1995 г., а именно в 2007 г., где риск рецидива ИМП при применении нитрофурантоина был на 19% ниже по сравнению с фосфомицином (ОР 0,87; 95% ДИ 0,44–1,71) [19].
Для проведения длительной антибиотикопрофилактики женщинам с часто рецидивирующими ИМП Американская ассоциация урологов предлагает следующие схемы:
- триметоприм* 200 мг один раз в день;
- триметоприм-сульфаметоксазол* 40 мг/200 мг один раз в день;
- триметоприм-сульфаметоксазол* 40 мг/200 мг три раза в неделю;
- нитрофурантоин моногидрат макрокристаллический 50 мг один в сутки;
- нитрофурантоин моногидрат макрокристаллический 100 мг в сутки;
- цефалексин 125 мг один раз в день;
- цефалексин 250 мг один раз в день;
- фосфомицин 3 г каждые 10 дней.
Длительность антибиотикопрофилактики в исследованиях варьирует от 6 до 12 месяцев, и при прекращении ее проведения частота рецидивов ИМП возвращается на прежний уровень.
В ряде случаев женщинам рекомендуют посткоитальную антибиотикопрофилактику, заключающуюся в однократном приеме следующих препаратов:
- триметоприм-сульфаметоксазол* 40 мг/200 мг;
- триметоприм-сульфаметоксазол* 80 мг/200 мг;
- нитрофурантоин 50–100 мг;
- цефалексин 250 мг [11].
Нитрофурантоин, наиболее популярный за рубежом препарат для профилактики рецидивирующих ИМП, обычно назначают женщинам всех возрастов, однако терапия этим препаратом сопряжена с риском развития редких, но потенциально серьезных нежелательных лекарственных реакций. Так, в ретроспективном исследовании 2018 г. [20] среди 3400 пациентов терапия нитрофурантоином у 0,7% женщин приводила к развитию тяжелых гепатотоксических реакций и проблем с легкими, что подчеркивает необходимость соблюдать осторожность при длительном применении, а также избегать назначения нитрофурантоина лицам с хроническими заболеваниями легких и печени и пожилым пациентам [21].
Применение ко-тримоксазола, цафалексина и фосфомицина может быть сопряжено с риском развития желудочно-кишечных расстройств и кожной сыпи [22].
Наибольшее опасение при широком назначении указанных антибактериальных препаратов вызывает развитие антибиотикорезистентности. По данным систематического обзора 2010 г., включившего результаты 5 клинических исследований (14 348 участников), риск развития резистентности к назначенному препарату для лечения ИМП возрастал в 2,5 раза в течение 2 месяцев после окончания лечения (95% ДИ 2,1–2,9) [23].
Терапевтические возможности применения препаратов неантибактериальной природы
В настоящее время в связи со стремительным ростом антибиотикорезистентности широкое применение антибиотиков вызывает серьезное беспокойство. В 2015 г. Всемирная организация здравоохранения опубликовала «Глобальный план действий по устойчивости к противомикробным препаратам» [24], который в значительной мере способствовал росту интереса научного сообщества в отношении использования неантибиотических методов лечения и профилактики рецидивирующих ИМП, включающих использование D-маннозы пробиотиков, препаратов, содержащих биологически активные вещества (БАВ) плодов клюквы и D-маннозы.
Клюква использовалась в качестве профилактического средства при хронических ИМП на протяжении десятилетий, однако в последнее время лекарственные формы, содержащие БАВ клюквы, стали объектом все большего числа рандомизированных клинических испытаний. Эти исследования изучали комплекс БАВ клюквы в различных составах, включая соки, коктейли и таблетки. Предполагается, что уросептическое действие связано с проантоцианидинами, содержащимися в плодах клюквы, и их способностью предотвращать адгезию бактерий к эпителию мочевыводящих путей. Следует отметить, что содержание проантоцианидинов сильно варьирует в различных составах, что крайне затрудняет его стандартизацию. Т. Kontiokari и соавт. [25] показали 20% уменьшение частоты рецидивов ИМП при применении 50 мл клюквенного сока в день по сравнению с плацебо в течение 6 месяцев. Takahashi и соавт. [26] изучали эффективность применения 125 мл клюквенного сока в день у пациентов с рецидивирующей ИМП в течение 24 недель. В подгруппе пациентов старше 50 лет рецидив ИМП наблюдался у 29,1% пациенток (16/55) по сравнению с 49,2% рецидивов ИМП у пациенток, получавших плацебо (31/63). Применение клюквенного пюре также приводило к снижению частоты рецидивов ИМП в исследовании Vostalova и соавт. [27] (10,8% рецидивов ИМП у женщин, получавших 500 мг клюквенного пюре на протяжении 6 месяцев, по сравнению с 25,8% рецидивов в группе плацебо, p=0,04).
Активным веществом, препятствующим прикреплению E. coli к эпителию мочевыводящих путей, является D-манноза. Этот углевод естественного происхождения практически не метаболизируется организмом человека и не влияет на состав его нормальной микрофлоры. Попадая в организм с пищей, D-манноза достигает через кровеносную систему в неизмененном виде органов мочеполовой системы, покрывая их эпителий. Обладает избирательной активностью в отношении патогенных штаммов E. coli. Связывая рецепторы E. coli, D-манноза препятствует их прикреплению к эпителию. В исследовании Kranjcec и соавт. [28] после первоначального лечения острого цистита антибиотиками 308 женщин с рецидивирующими ИМП были рандомизированы в 3 группы: 1-я группа (n=103) получала 2 г порошка D-маннозы, разведенного в 200 мл воды, ежедневно в течение 6 месяцев, 2-я (n=103) – 50 мг нитрофурантоина ежедневно, а 3-я (n=102) не получала профилактических препаратов. Более 98 (31,8%) пациенток имели рецидив ИМП: 15 (14,6%) в группе D-маннозы, 21 (20,4%) – в группе нитрофурантоина и 62 (60,8%) – в группе без приема препаратов, причем в группе без профилактических препаратов обострения развивались значительно быстрее (р<0,001). Пациентки, принимавшие D-маннозу и нитрофурантоин, имели значительно более низкий риск рецидива ИМП во время проведения профилактической терапии по сравнению с контрольной группой (0,239 и 0,335, p<0,0001).
В пилотном рандомизированном исследовании D. Porru и соавт. [29] 60 пациенток, имевших острый эпизод ИМП и 3 или более рецидива в предшествующие 12 месяцев, были рандомизированы в 2 группы и получали триметоприм/сульфаметоксазол или D-маннозу по 1 г 3 раза в день, каждые 8 ч в течение 2 недель, а затем по 1 г два раза в день в течение 22 недель с последующим перекрестом (сменой терапии на препарат из другой группы). Среднее время до развития рецидива составило 52,7 дня при лечении антибиотиками и 200 дней при применении D-маннозы (р<0,0001).
Метаанализ этих двух исследований, проведенных разработчиками клинических рекомендаций Американской ассоциации урологов 2019 г., показал, что профилактическое применение антибиотиков в 2,56 раза повышало риск развития рецидива ИМП по сравнению с D-маннозой (ОР 2,56; 95% ДИ 0,80–8,19) [11].
Анализ результатов проведенных клинических исследований позволил включить D-маннозу для профилактики рецидивов ИМП в российские рекомендации по лечению ИМП 2017 г. [30].
Помимо препаратов, снижающих адгезию E. coli к эпителию мочевыводящих путей, для профилактики рецидивов ИМП у женщин в пери- и постменопаузальном периоде в настоящее время рассматривают возможность проведения иммунопрофилактики, обильного питья, местную вагинальную терапию эстрогенами.
В российских клинических рекомендациях 2017 г. по ведению пациентов с ИМП при рецидивах инфекции в качестве иммунопрофилактического средства рекомендуется прием препарата OM-89 (Уро-Ваксом), представляющего бактериальный лизат 18 штаммов кишечной палочки. Препарат активирует врожденный иммунный ответ слизистых оболочек и специфический иммунный ответ организма.
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Bauer и соавт. [31] изучали применение ОМ-89 у женщин с рецидивирующей ИМП (453 пациентки). Они получали капсулы с препаратом или плацебо по 1 капсуле в день в течение 90 дней, затем, после 3 месяцев перерыва, по 1 капсуле ежедневно в течение 10 дней 7-го, 8-го и 9-го месяцев от начала терапии с последующим наблюдением в течение года. Применение ОМ-89 способствовало уменьшению частоты рецидивов ИМП на 34% по сравнению с плацебо (р=0,001).
В метаанализе 5 исследований (более 1000 пациентов) применение ОМ-89 на 39% понижало частоту рецидивов ИМП в течение 6–12 месяцев наблюдения по сравнению с профилактическим назначением антибактериальных препаратов [32].
В России также проводили исследования эффективности терапии ОМ-84. Так, Е.В. Кульчавеня и соавт. [33] наблюдали 127 пациентов (23 мужчины с хроническим бактериальным простатитом/уретропростатитом, 75 женщин с хроническим циститом и 29 пациенток с мочекаменной болезнью, осложненной вторичным хроническим пиелонефритом), получавших ОМ-85 по 1 капсуле ежедневно в течение 1 месяца. Контрольные обследования повторялись каждые 2 месяца в течение года. При появлении признаков воспаления больным назначали повторный курс ОМ-85 в течение месяца. После 2 курса контрольное обследование повторяли ежеквартально в течение года. После 1 курса ОМ-85 у 86,7% пациентов «холодный» период продолжался от 6 месяцев до 1 года. После 2 курса иммунопрофилактики частота рецидивов урогенитальной инфекции сократилась с 3,4±0,8 до 0,4±0,2 раза (p<0,01).
В заключение хотелось бы привести основные положения по лечению и профилактике ИМП.
В качестве первой линии терапии неосложненных ИМП выбор препаратов (например, нитрофураны, фосфомицин, ко-тримоксазол*) должен основываться на данных о локальной антибиотикочувствительности.
Длительность терапии эпизода острого цистита должна быть сокращена в разумных пределах и в большинстве случаев не превышать 7 дней. У пациентов с рецидивирующими формами ИМП при выделении из культуры мочи микроорганизма, устойчивого к пероральным антибиотикам, возможно парентеральное назначение антибиотиков в период обострения цистита в соответствии с данными антибиотикограммы в течение максимально короткого курса, обычно не более 7 дней.
Антибиотикопрофилактика для снижения риска рецидивов ИМП у женщин всех возрастов возможна после взвешивания рисков, преимуществ и альтернативных вариантов лечения.
С целью профилактики ИМП представляется перспективным применение неантибактериальных препаратов.
Следует избегать повторного общего и бактериологического исследования мочи после курса терапии у бессимптомных пациентов.
Если симптомы ИМП после курса терапии сохраняются, следует повторить посев мочи для выбора дальнейшей тактики лечения пациента.
