Профессор Минкина начала доклад с характеристики общей ситуации в мире по ВПЧ. Согласно эпидемиологическим оценкам, генитальная форма ВПЧ – это одна из самых распространенных сексуально-трансверсивных инфекций. Так, в мире одномоментно ей инфицировано до 12% населения, это около 660 млн человек. В течение жизни у сексуально активных мужчин и женщин риск приобрести инфекцию достигает 80%. Хотя большинство разновидностей папилломовирусной инфекции носит транзиторный характер, персестирующая инфекция может привести к клинически значимому заболеванию.
ВПЧ онкогенного типа являются причиной целого спектра онкопатологий у женщин и мужчин. Однако женщины страдают от этих заболеваний несоизмеримо больше. Ежегодно в мире диагностируется около 530 тысяч случаев ВПЧ-ассоциированных онкозаболеваний у женщин и 33 тысячи у мужчин. При этом абсолютное большинство, до 90% всех выявленных ВПЧ-ассоциированных онкопатологий составляет рак шейки матки. Развитие цервикального рака происходит, как известно на фоне персестирующей папиломовирусной инфекции в течение длительного времени и проходит через хорошо изученную интраэпителиальную стадию, которую морфологи называют плоскоклеточным интраэпитилиальным поражением.
В спектре интраэпителиальных заболеваний различают поражения низкой степени тяжести, которые включают проявление продуктивной доброкачественной вирусной инфекции, и поражения высокой степени тяжести, которые характеризуются возрастающей вероятностью вирусной интеграции, включая цервикальную интраэпителиальнуюя неоплазию (CIN) – CIN 2 и CIN 3.
Г.Н. Минкина отметила, что если раньше термином «сквамозно-интраэпитилиальное поражение» пользовались исключительно цитологи, то несколько лет назад, по рекомендации американского общества патологов и клицинистов, а также американского общества кольпоскопии и цервикальной патологии, специалистам рекомендована унифицированная двухстатейная номенклатура HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial Lesions) для всех неинвазивных ВПЧ-ассоциированных сквамозных поражений нижнего отдела генитального тракта. Причем это относится к патологиям как у женщин, так и у мужчин.
Методы диагностики ВПЧ
По определению профессора, задачей цервикального скрининга является выявление именно предраковых поражений, для того чтобы иметь возможность пролечить пациента до момента перехода в инвазивную стадию. Более 50 лет цитологическое исследование по Папаниколау (Пап-тест) было краеугольным камнем здоровья женщин, от первых сообщений до развитых в настоящее время новых цитологических технологий, таких как жидкостная цитология и компьютерно-ассоциированный скриниг. Эти технологии широко представлены и в России, причем не только в столице, но и в регионах. Однако многочисленные исследования с высокой степенью достоверности свидетельствуют, что ВПЧ-тест представляет собой более чувствительный метод выявления предраковых патологий, тем не менее, существенно менее специфичный, особенно у молодых женщин, поскольку выявляет транзиторные инфекции.
Тестирование на ВПЧ, и в частности на его онкогенные типы, в настоящее время используется в США и многих других странах в дополнении к цервикальной цитологии у женщин, начиная с 30-летнего возраста, а также в качестве сортировочного теста для правильной оценки неясных результатов цитологических исследований. Двойной негативный результат скрининга имеет очень высокую негативную прогностическую значимость и позволяет удлинить интервал скрининга на 5 лет в Америке и на 3 года в Европе. Вместе с тем тактика ведения ВПЧ-позитивных женщин с нормальной цитологией на сегодняшний день остается клинической дилеммой. Традиционный подход предполагает повторное тестирование таких женщин через год, и в случае, если пациентка остается ВПЧ-позитивной, или наблюдается развитие в части цитологии, она должна быть направлена на кольпоскопическое исследование. Проф. Минкина отметила, что у данной стратегии есть существенные недостатки. Во-первых, не все женщины возвращаются в биоскрининг, а это снижает чувствительность ВПЧ-теста в рамках скрининговой программы, а во-вторых, нормальная цитология не всегда означает отсутствие CIN и даже рака.
Чувствительность традиционной цитологии не превышает 60%, и даже данные жидкостной цитологии далеки от абсолютных показателей. Это означает, что в первом раунде скрининга в рассматриваемой группе могут присутствовать женщины, уже имеющие поражение и при этом ложно-негативные цитологические результаты. То есть для определения степени риска у ВПЧ-позитивных женщин с нормальной цитологией требуется дополнительная информация и сортировочная стратегия.
ВПЧ высококанцерогенного риска имеют различный онкогенный потенциал. На долю самых опасных из них, 16 и 18, приходится не менее 70% всех случаев цервикального рака. Тогда как доля других онкогенных типов в статистике инвазивного рака колеблется от 0,1 до 5%. Результаты когортных исследований привели специалистов к мысли о том, что генотипирование на ВПЧ 16 и 18 может обеспечить клинически полезную информацию и очертить круг женщин, которые имеют повышенный риск развития цервикального рака.
Стратегия генотипирования уже нашла отражение в скринингованных протоколах. Так, американское общество кольпоскопии и цервикальной патологии поддерживает комбинированное тестирование, начиная с 30-летнего возраста, и рекомендует немедленное кольпоскопическое исследование женщинам с нормальной цитологией, которые инфицированы при этом 16-м или 18-м типами вируса ВПЧ.
Стратифицировать риски у ВПЧ-позитивных женщин помогают сегодня и молекулярные маркеры. Клеточный белок Р-16, который вовлечен в механизм контроля циклов клетки и считается геном опухолевой супрессии и гиперэкспрессии, признан биомаркером для диагностики предраковых состояний шейки матки. Однако чувствительность Р-16 по данным литературы сильно варьирует, что связано со сложностью в интерпретации слайдов и необходимостью значительного опыта у специалиста. Другой подход – это двойное окрашивание Р-16 и Ki-67 в клетках, находящихся в физиологических условиях. По мнению Г.Н. Минкиной, этот тест легче считывается и может быть неплохо интерпретирован даже не очень опытным морфологом. Профессор отметила также, что большое будущее ученые предсказывают маркерам метелирования, которые пока находятся в стадии активного изучения.
Совершенствование скринингованных протоколов продолжается, и на повестке дня сегодня стоит вопрос, возможен ли первичный скрининг с помощью ВПЧ-теста или только совместное использование ВПЧ-теста и цитологии способны снизить риск «проскальзывания поражений через сеть скрининга»? Проф. Минкина привела данные европейских мультинациональных когортных исследований, на основании которых были сделаны выводы о том, что ВПЧ-тест в среднем в 2 раза эффективнее в качестве скрининга, чем цитология, и даже жидкостная цитология, причем добавление пап-теста к ВПЧ-тесту приносит мало дополнительной пользы. На основании этих данных контролирующие организации США и Евросоюза одобрили первичный ВПЧ-тест, и в настоящее время цервикальный скрининг в этих странах находится на новой эволюционной ступени, связанной с переключением с первичного цикологического исследования на ВПЧ-тест. При таком подходе чувствительный ВПЧ-тест будет сопровождаться более специфичным тестом цервикальной цитологии. Это в перспективе позволит улучшить идентификацию поражений, а цитологическое исследование в качестве сортировочного теста позволит устранить ложно-позитивный результат.
В 2013 г. ВОЗ опубликовала рекомендации по скринингу цервикального рака, в которых эксперты предлагают не только метод диагностики ВПЧ как один из вариантов скрининга, но и отдают ему предпочтение. Кроме этого, по мнению ВОЗ, в странах с ограниченными ресурсами ВПЧ-тестирование у женщин старше 30 лет может быть эффективным крупномасштабным методом скрининга цервикального рака.
Проф. Минкина отметила, что в настоящее время существуют ВПЧ-тесты, которые могут быть выполнены женщиной самостоятельно. Исследования, посвященные самозабору анализа, проводились в разных странах мира и показали, что этот метод хорошо воспринимается женщинами, а значит, имеет потенциал для большего выявления предраковых поражений.
Профилактика ВПЧ
До недавних пор единственным способом профилактики рака шейки матки был цервикальный скрининг и вторичная профилактика. С 2006 г. в мире была признана стратегия двойной профилактики цервикального рака, включающая первичную профилактику путем вакцинации в сочетании с цервикальным скринингом. Две вакцины, четырехвалентная и двухвалентная, зарегистрированы более чем в 100 странах мира, а в 64 странах они используются в рамках национальных программ иммунизации. Обе вакцины вводятся по сходному иммунизационному протоколу по трехдозовой схеме. Несколько лет назад были спланированы и специально проводились исследования, показавшие, что подростки, которые высоко имуннореактивны, отвечают титрам антител на двухдозовую схему не хуже, чем на трехдозовую. И в результате двухдозовая схема была зарегистрирована, в том числе и у нас в России. В частности ВОЗ рекомендует двухдозовую схему иммунизации против ВПЧ для девочек, если вакцинация начинается до 15 лет, при этом минимальный интервал между двумя дозами составляет 6 месяцев. После 15 лет необходимо применять трехдозовую схему, как и для компроментированных лиц, включая ВИЧ-инфицированных.
Проф. Минкина подчеркнула, что существенным прорывом в профилактике ВПЧ стала регистрация в декабре 2014 г. девятивалентной вакцины, которая создана на базе четырехвалентной. На сегодняшний день она, наряду с четырехвалентной и двухвалентной, может быть использована для рутинной вакцинации девочек 11–12 лет и женщин до 26 лет, которые не были вакцинированы ранее или не закончили серию из трех доз. Девятивалентная и четырехвалентная вакцины могут быть использованы для рутинной вакцинации мальчиков 11–12 лет и мужчин до 26 лет, которые не были вакцинированы ранее или не закончили серию из 3 доз.
«Последнее десятилетие, – отметила проф. Минкина, – ознаменовано уникальными переменами в профилактике цервикального рака. Сейчас происходит интенсивное переключение с традиционной ежегодной цитологии на комплексное взаимодействие при помощи ВПЧ-теста. В последующие 5–10 лет ВПЧ-тестирование, возможно, станет первичным скрининговым методом, сопровождающимся цитологией, ВПЧ-генотипированием, или другими молекулярными тестами, что очень поможет клиницистам в профилактике инвазивного рака. Вагинальный самозабор будет использоваться для увеличения охвата аудитории там, где ВПЧ-тестирование не используется, и наконец комбинация ВПЧ-вакцинаций и ВПЧ-тестирования станут краеугольным камнем контроля цервикального рака во всем мире».
«Медикаментозные исследования, сопряженные с медикаментозным лечением уже существующих поражений, имеют определенные сложности, связанные с экспериментальными моделями, лечебными протоколами, дозами, разнообразием ответов пациентов, этическими факторами. Однако медикаментозная терапия ВПЧ-ассоциированных заболеваний, безусловно, имеет перспективу», – заключила Галина Николаевна.
