Несмотря на успехи современного акушерства, механизмы развития своевременных родов до настоящего времени остаются недостаточно изученными. В последние годы в мировой науке представлены новые концептуальные воззрения на инициацию и механизмы развития сократительной деятельности матки [2]. В частности, внимание ученых привлекли вопросы иммунологии родового процесса. Имеются данные, что развитие родовой деятельности при своевременных родах сопровождается и регулируется синтезом цитокинов, а также участием клеток иммунной системы матери. Кроме того, представляет интерес изучение роли паракринной системы децидуальной и плодных оболочек в активации и модуляции сократительной деятельности матки [4].
Шейка матки
Основным фактором, определяющим готовность организма беременной к родам, является состояние шейки матки, зрелость которой – необходимая составляющая своевременного начала родовой деятельности и успешного родоразрешения.
В настоящее время созревание шейки матки рассматривается как воспалительный процесс, сопровождающийся синтезом широкого спектра медиаторов, снижением содержания коллагена и изменением его физического состояния, интенсивным ремоделированием экстрацеллюлярного матрикса [27].
Инфильтрация шейки матки клетками лейкоцитарного ряда является одним из механизмов этого процесса. Так, все типы клеток лейкоцитарного ряда были обнаружены в биоптатах шейки матки, полученных как в доношенном сроке беременности, так и после родов. При этом бóльшая плотность лейкоцитов выявлена в образцах, взятых после родов [21, 26]. Лейкоциты являются основным источником возрастающего синтеза провоспалительных цитокинов [21, 23], что выражается в наличии четкой зависимости между плотностью лейкоцитов в ткани шейки матки и экспрессией матричной РНК (мРНК) провоспалительных цитокинов. С помощью иммуногистохимического анализа [21] было выявлено, что именно в лейкоцитах, инфильтрирующих шейку матки, локализуется интерлейкин-1β (IL-
1β), неотъемлемой составной частью биологического действия которого является его стимулирующее влияние на метаболизм соединительной ткани. Под его воздействием клетки соединительной ткани увеличивают синтез как коллагена, так и коллагеназы, а также других ферментов, включая нейтральные протеазы и металлопротеиназы [1].
Помимо IL-1β в шейке матки после самопроизвольных своевременных родов также значимо возрастают экспрессия генов и синтез IL-6 и IL-8 [15]. В частности, по данным S.S. Hassan и соавт. [15], экспрессия гена IL-8 в ткани шейки матки после самопроизвольных родов увеличивалась в 26 раз, а синтез IL-6 возрастал в 15 раз. В отличие от IL-1β вышеуказанные цитокины обнаруживали не только в лейкоцитах, но и в клетках железистого и поверхностного эпителия шейки матки [29]. Кроме того, наличие IL-8 было выявлено в ее строме и эндотелиальных клетках венул [24].
Продукция IL-8 активированными фибробластами и макрофагами играет ключевую роль в созревании шейки матки, так как этот цитокин индуцирует хемотаксис, активацию и дегрануляцию нейтрофильных гранулоцитов с последующим высвобождением различных протеаз, включая коллагеназу [29]. Взаимодействие цитокинов и протеогликанов является важным звеном в регуляции реконструкции соединительной ткани шейки матки в доношенном сроке беременности [24]. В отличие от женщин со своевременными родами у пациенток с перенашиванием беременности и отсутствием эффекта от индукции родов отмечается меньшая инфильтрация лейкоцитами шейки матки и сниженный синтез IL-8 и матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) [23].
Наряду с IL-8 S.S. Hassan и соавт. [15] выявили повышение экспрессии генов других цитокинов (CXCL-1, 2, 3, 5, CCL-20), относящихся к группе хемокинов, или хемотаксических цитокинов, основным биологическим действием которых является стимуляция хемотаксиса различных типов лейкоцитов. CXC-хемокины, в том числе IL-8, действуют в основном на нейтрофилы, тогда как CC-хемокины служат хемоаттрактантами, главным образом, для моноцитов [1]. Экспрессия вышеуказанных хемокинов после родов в шейке матки возрастала в 15–28 раз.
Данные о синтезе фактора некроза опухоли α (TNF-α) в шейке матки в процессе родов являются противоречивыми. I. Osman и соавт. [21] не выявили экспрессию его мРНК, в то время как A. Young и соавт. [30] обнаружили TNF-α как в лейкоцитах, так и в клетках железистого и поверхностного эпителия шейки матки после самопроизвольных родов. Позднее анализ уровня экспрессии данного интерлейкина в биоптатах шейки матки после самопроизвольных родов и до начала родовой деятельности выявил его увеличение в 14 раз (р=0,0001) [15].
В процессе родов (как преждевременных, так и своевременных) не только в тканях шейки матки, но и в шеечно-влагалищной слизи было обнаружено повышение концентрации IL-6, анализ уровня которого, по мнению A. Young и соавт. [30], можно рассматривать как метод прогнозирования преждевременных родов. Кроме того, уровень данного цитокина в шеечно-влагалищной слизи увеличивался после начала активной сократительной активности матки при своевременных родах [9].
Провоспалительные цитокины наряду с простагландинами и металлопротеиназами, принимая участие в воспалительной реакции, происходящей в шейке матки и связанной с ее созреванием и ремоделированием, приводят к активации ноцицептивных нервных волокон, участвуя в возникновении болевого синдрома в процессе родов [18].
Таким образом, провоспалительные цитокины оказывают многогранное влияние на шейку матки в доношенном сроке беременности, участвуя в процессах ее созревания и подготовки к родам.
Миометрий
Гистологический анализ показал, что лейкоциты, преимущественно нейтрофилы и макрофаги, инфильтрируют не только шейку матки, но и миометрий в процессе своевременных самопроизвольных родов. Инфильтрация лейкоцитами нижнего и верхнего маточных сегментов происходит одновременно, но является преимущественной в нижнем сегменте. При этом клеточный состав лейкоцитов различается.
Значимое повышение плотности нейтрофилов в миометрии происходит после начала родов. Причем с течением родового процесса плотность нейтрофилов наиболее выраженно возрастает в нижнем маточном сегменте по сравнению с телом матки. Число макрофагов в миометрии после начала родовой деятельности также повышается , но значимых различий между сегментами не выявлено. Плотность тучных клеток и В-лимфоцитов не изменяется, а число Т-лимфоцитов возрастает исключительно в нижнем маточном сегменте [17].
Остается неясным, является ли лейкоцитарная инфильтрация миометрия причиной, вызывающей развитие родовой деятельности в доношенном сроке беременности. Или, наоборот, воспаление в миометрии развивается уже в процессе маточных сокращений из-за возникающей гипоксии тканей [17].
Родоразрешение связано не только с инфильтрацией лейкоцитами, но и с увеличением экспрессии мРНК IL-1β, -6 и -8 как в шейке матки, так и миометрии [20, 21]. Именно клетки лейкоцитарного ряда являются основными продуцентами провоспалительных цитокинов в миометрии. Уровень продукции цитокинов обычно нарастает непосредственно перед родами и продолжает увеличиваться во время родов. Локальное увеличение продукции цитокинов способствует дополнительному привлечению
и активации лейкоцитов, таким образом формируется положительная обратная связь, что приводит к неуклонному нарастанию сократительной активности мускулатуры матки [1].
Особый интерес вызывает взаимодействие провоспалительных цитокинов с основными известными модуляторами сократительной функции матки. Окситоцин является важнейшим регулятором сократительной деятельности матки, в результате действия которого повышается тонус матки, нарастает частота и амплитуда схваток. Известно, что IL-1β и IL-6 приводят как к увеличению секреции окситоцина [11], так и к повышению числа его рецепторов в миометрии [1].
Кроме того, мощным активатором процессов возбуждения и сокращения утеромиоцитов являются ионы кальция. В свою очередь IL-1β стимулирует мобилизацию кальция в гладкомышечных клетках матки. Было показано, что под его воздействием повышается базальное поступление кальция в утеромиоциты, что является важным в каскаде изменений, подготавливающих беременную матку к родам [28]. В экспериментальном исследовании G. Chevilland и соавт. [7] было показано, что клетки миометрия специфически отвечают на IL-1β, что приводит к увеличению экспрессии спектра генов: TNF-α, IL-6, хемокина-3, простагландинсинтетазы, ферментов, ремоделирующих экстрацеллюлярный
матрикс, а также белка межклеточных контактов – коннексина-43. Все вышеуказанное создает условия для активации сокращения гладкомышечных клеток матки.
Эти данные позволяют предположить, что инфильтрация клетками лейкоцитарного ряда и синтез провоспалительных цитокинов в миометрии, являются частью физиологических механизмов, происходящих в процессе родов.
Плацента
Имеющиеся на сегодняшний день данные убеждают в том, что клетки плаценты играют центральную роль в процессах, участвующих в инициации и регуляции родовой деятельности [3]. Цитокины, продуцируемые плацентой и плодными оболочками, в доношенном сроке беременности являются важными участниками паракринной регуляторной сети [6]. Процесс инфильтрации клетками лейкоцитарного ряда захватывает не только матку, но и децидуальную ткань, хорион и амнион. После самопроизвольных родов отмечается значительное увеличение плотности лейкоцитов, а также повышение экспрессии мРНК IL-6 и IL-8 в хориодецидуа [12, 13, 21]. Выраженность этих изменений коррелирует с продолжительностью родов [8].
Наличие провоспалительных цитокинов в плаценте, по всей видимости, связано с их локальным синтезом, а не с переходом из материнской циркуляции. Это подтверждает исследование R. Aaltonen и соавт. [5], выявивших, что в доношенном сроке беременности не происходит проникновения IL-1β, -6 и TNF-α через плацентарный барьер. По мнению T. Cindorova-Davies и соавт. [8], возможной причиной, приводящей к выработке провоспалительных цитокинов в плаценте в процессе родов, является изменение кровотока, обусловленное сильными маточными сокращениями. Интермиттирующий маточно-плацентарный кровоток приводит к развитию оксидативного стресса и синтезу TNF-α и IL-1β.
Имеются единичные данные о синтезе в хориодецидуа противовоспалительного цитокина IL-10. C. Gustafsson и соавт. [10] не выявили разницы в секреции этого интерлейкина децидуальными лейкоцитами до и после самопроизвольных родов, в то время как K.L. Simpson и соавт. [25] и N. Hanna и соавт. [14] обнаружили выраженное снижение базального синтеза IL-10 после родов. Предполагается, что данный цитокин играет роль в модуляции и активации воспалительного процесса, связанного с развитием своевременных родов.
Амниотическая оболочка также является объектом исследований в изучении механизмов развития своевременных родов. Было выявлено, что кажущийся однородным амнион является биологически гетерогенным. В частности, изменения плотности инфильтрирующих его лейкоцитов являются наиболее выраженными в периплацентарной зоне по сравнению с участком оболочек, находящихся над шейкой матки [22].
Лейкоциты, инфильтрирующие амнион, а не клетки амниотического эпителия являются основным источником синтеза провоспалительных цитокинов [30]. Выявлено, что экспрессия мРНК IL-1β возрастает в амнионе в 23 раза после родов по сравнению с образцами, взятыми до начала родовой деятельности [13]. Кроме того, в амнионе была выявлена продукция IL-8 и TNF-α [30], причем A. Zicari и соавт. [31] обнаружили, что продукция последнего при неосложненной доношенной беременности селективно модулируется такими гормонами, как окситоцин, гидрокортизон и прогестерон.
Особый интерес вызывает роль амниотической жидкости в развитии своевременных родов. Было выявлено, что образцы околоплодных вод, взятые после начала родовой деятельности и являющиеся стерильными, содержат значительно бóльшие концентрации IL-6, -8 и TNF-α, чем полученные при плановом кесаревом сечении [16]. В частности, выявлено десятикратное повышение уровня TNF-α после начала родовой деятельности. Кроме того, отмечена связь между концентрацией провоспалительных цитокинов и паритетом. У первородящих женщин уровень IL-6 в околоплодных водах был значимо выше, чем у повторнородящих.
Существуют различные мнения об участии цитокинов амниотической жидкости в процессе родов. M.L. Houben и соавт. [16] предполагают, что сократимость, возбудимость и взаимосвязь утеромиоцитов регулируются через запуск провоспалительных цитокинов амниотической жидкости. D. Kumar и соавт. [19] считают, что цитокины, уровень которых в норме увеличивается в околоплодных водах в доношенном сроке беременности, индуцируют ремоделирование коллагена и апоптоз в плодных оболочках, вызывая их разрыв.
Данные современной литературы указывают на то, что развитие своевременных самопроизвольных родов связано с наличием воспалительного процесса во всех структурах маточно-плацентарного комплекса. Не вызывает сомнений тот факт, что физиологические роды сопровождаются стимуляцией цитокиновой сети. При этом роль провоспалительных цитокинов является неоспоримой в процессе созревания шейки матки, развитии маточных сокращений, разрыве плодных оболочек.
Таким образом, имеющиеся данные указывают на наличие ауто/паракринной системы регуляции процесса своевременных родов, которая существует наряду с эндокринной и нервной. Функционирование этих систем является взаимосвязанным, что играет важную роль в развитии и регуляции родовой деятельности в доношенном сроке беременности.
