Эндометриоз встречается у 10% женщин репродуктивного возраста и характеризуется разрастанием ткани, подобной эндометрию, за пределами слизистой оболочки матки. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает третье место. Этиология и патогенез заболевания изучены недостаточно и привлекают внимание многих исследователей.
Согласно разным теориям происхождения эндометриоза, фрагменты эндометрия оказываются
за пределами обычной локализации путем ретроградного заноса во время менструации, перемещения по сосудам или метаплазии целомического эпителия. Имплантация и функционирование
эндометриоидных гетеротопий возможны только при повышенной способности клеток к адгезии
и выживаемости, а также при снижении защитных свойств тканей, подвергающихся агрессии,
что в итоге создает благоприятные условия для развития имплантов. В частности, для выживания эндометриальных клеток необходимо возникновение и поддержание интенсивного кровоснабжения как внутри, так и за пределами эктопической ткани, причем стимуляция образования сосудов должна происходить либо в самих имплантах, либо в непосредственной близости от них, и этому процессу при эндометриозе способствует среда брюшной полости. Формирование новых сосудов – необходимая составляющая всех пролиферативных заболеваний репродуктивной системы, к которым относится и эндометриоз.
Известно два основных процесса формирования сосудов: васкулогенез и ангиогенез. Васкулогенез обеспечивает дифференциацию эндотелиальных клеток из мезодермы и их объединение в полый сосуд. Ангиогенез осуществляет пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток из уже существующих сосудов и приводит к «проращиванию» или ремоделированию новых сосудов в заданной области. Тонко регулируемый процесс ангиогенеза в репродуктивной системе женщины важен для происходящих в ней физиологических процессов, таких как созревание фолликула, выбор доминантного фолликула, нормальная секреция жёлтого тела, рост и циклические изменения эндометрия.
При эндометриозе фрагментам эндометрия для выживания необходимо формирование распространённого кровотока как внутри, так и вокруг тканей, окружающих его. Формирование подобного кровотока происходит путем ангиогенеза.
В эндометрии секреторной фазы цикла у больных с перитонеальной формой эндометриоза плотность микрососудов и пролиферативная плотность микрососудов превышают аналогичные показатели у здоровых женщин, что отражает повышение ангиогенеза. При лапароскопии эктопических эндометриоидных очагов отмечается их выраженная васкуляризация.
Ангиогенез регулируют две основные группы факторов: семейство сосудистых эндотелиальных факторов роста (СЭФР) и семейство ангиопоэтинов (ингибиторов ангиогенеза, взаимодействующих с эндотелиальными рецепторами). В семействе СЭФР идентифицировано шесть цитокинов, которые продуцируются клетками эндометрия, вероятно интраваскулярными нейтрофилами, и взаимодействуют с тремя различными рецепторами. Синтез СЭФР повышается под действием эстрогенов. В эндометрии иммуногистохимическим методом мРНК СЭФР идентифицирована в клетках железистого эпителия
и строме как в пролиферативную, так и в секреторную фазу менструального цикла, наибольший уровень экспрессии отмечается в субэпителиальном капиллярном сплетении в пролиферативную фазу.
СЭФР участвует в непрерывной физиологической трансформации эндометрия [13]. Известно
также, что СЭФР-С участвует в процессах лимфоангиогенеза и образования новой формации
лимфатических клеток [29, 33]. В исследованиях in vitro определены такие физиологические
функции СЭФР, как пролиферация, миграция и фенестрация эпителиальных клеток в процессе ангиогенеза [6].
Семейство ангиогенных молекул СЭФР участвует как в процессах физиологического ангиогенеза, так и в процессах развития патологических состояний, характеризующихся чрезмерно активным ангиогенезом [18], модулируя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, обеспечивая формирование сосудистого компонента опухолей и эндометриоидных гетеротопий, обусловливая их активный рост. СЭФР-А – сильный митоген и стимулятор миграции эндотелиальных клеток, обнаруживается и при физиологических, и при патологических процессах. В нескольких исследованиях было показано, что СЭФР не только индуцирует ангиогенез, но также является фактором, обеспечивающим выживание клеток опухоли и эндотелия, защищая их от апоптоза [17].
Многочисленные данные подтверждают, что СЭФР вовлечен в патогенез эндометриоза и поддержание жизни эндометриоидных гетеротопий [22]. У пациенток с эндометриозом уровни СЭФР
повышены в периферической крови, перитонеальной жидкости и ткани эутопического и гетеротопического эндометрия [4]. Выраженная экспрессия СЭФР наблюдается в макрофагах перитонеальной жидкости и эктопического эндометрия при относительно слабой экспрессии в клетках железистого эпителия. Содержание СЭФР-R в перитонеальной жидкости в 12 раз превышает контрольные значения [4]. Отличия экспрессии СЭФР в клетках нормального и эктопического
эндометрия свидетельствуют о том, что ангиогенез вокруг эндометриоидных имплантов является следствием нарушения функции макрофагов и не отражает нормальный процесс образования сосудов в эутопическом эндометрии.
Содержание СЭФР-А и его рецепторов у больных эндометриозом достоверно повышено как в эутопическом эндометрии, так и в перитонеальной жидкости. Более того, уровень СЭФР-А и фактора роста фибробластов (ФРФ) у больных эндометриозом оказывается выше в перитонеальной жидкости, чем в сыворотке крови, чего не наблюдается у здоровых женщин [2].
В клетках эндометрия в других тканях экспрессия СЭФР потенцируется рядом цитокинов, в частности интерлейкином-1β (ИЛ-1β), ФРФ и трансформирующими факторами роста (ТФР) [2, 11, 27, 31].
В патогенезе эндометриоза рассматривается участие нескольких интерлейкинов, членов семейства иммуномедиаторов, причем оно не ограничивается изменением иммунной реакции, а распространяется и на другие составляющие заболевания, в том числе ангиогенез [23]. Прежде всего это относится к ИЛ-1, цитокину, включенному в воспалительный и иммунный ответ, продукту активированных моноцитов и макрофагов, Т- и В-лимфоцитов и натуральных клеток-киллеров, а внутри его семейства
– к ИЛ-1β – плейотропному цитокину, который продуцируется клетками эндометрия, участвует
в воспалительной иммунной реакции, способен действовать, как фактор роста, способствует
защите клеток от апоптоза и повышает экспрессию СЭФР [17, 24]. Уровень провоспалительных
цитокинов – ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 в периферической крови у больных эндометриозом повышен в 2–2,5 раза [3], хотя в перитонеальной жидкости наблюдается значительное разнообразие цитокинового профиля, из которого наиболее достоверным признаком некоторые авторы признают повышение ИЛ-8, мощного стимулятора ангиогенеза [1]. ИЛ-8 продуцируется клетками мезотелия, макрофагами, эндометриальными и другими клетками. Уровень ИЛ-8 в перитонеальной жидкости отражает тяжесть эндометриоза. Экспрессия ИЛ-8 в эндометриоидных имплантах поддерживается ИЛ-1. В зависимости от уровня экспрессии ИЛ-8 стимулирует адгезию стромальных эндометриальных клеток к экстрацеллюлярному белковому матриксу, активность матриксных металлопротеиназ, пролиферацию стромальных эндометриальных клеток и таким образом поддерживает имплантацию и рост эндометриоидных гетеротопий [5]. ИЛ-1 идентифицируется в перитонеальной жидкости больных эндометриозом, а при этом в стромальных клетках эктопического эндометрия наблюдается повышенная экспрессия рецептора ИЛ-1 [30]. ИЛ-1 может способствовать развитию эндометриоза, стимулируя освобождение ангиогенных факторов (СЭФР, ИЛ-6, ИЛ-8) и помогая эндометриальным клеткам избежать иммунного отторжения. Иммунный механизм «ускользания» заключается в высвобождении растворимой формы интрацеллюлярной молекулы адгезии 1 из эндометриоидных гетеротопий, и свойственном ей вмешательстве в процесс распознавания клеток натуральными киллерами и другими иммунными клетками [34].
Среди других цитокинов особого внимания с позиций патогенеза эндометриоза заслуживает фактор некроза опухоли α (ФНО-α), который является одной из основных эффекторных молекул, секретируемой макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, базофилами, эозинофилами, Т- и NK-клетками, клетками микроглии, гладкой мускулатуры и других тканей в ответ на бактериальные, вирусные, грибковые инфекции, опухолевый рост. Синтез ФНО-α индуцируется цитокинами, в том числе ИЛ-2, брадикининами, иммунными комплексами, а ингибируется ИЛ-6, ТФР-β, витамином D.
ФНО-α инициирует провоспалительные сигнальные каскады, компонентами которых являются другие провоспалительные цитокины, хемокины, факторы роста, а также эндотелиальные адгезивные молекулы, стимулирующие миграцию в очаг воспаления активированных иммунных и других клеток. При этом ФНО-α может проявлять как антиапоптическую активность (через ядерный фактор транскрипции NF-ϰB), так и проапоптическую, а в высоких концентрациях и некротическую активность. Двойственность биологической активности ФНО-α обусловлена различными свойствами и функциональной активностью двух видов ФНО-рецепторов – ФНОР-I и ФНОР-II. Помимо этого, ФНО-α может прямо или опосредованно вызывать повреждения генома и ингибировать процессы ДНК-репарации.
Способность ФНО-α влиять на процессы ремоделирования тканей лежит в основе его возможности регулировать взаимодействие разных типов клеток, внеклеточного матрикса и эндотелия в ходе пролиферативного роста. Есть данные, что ФНО-α, образуемый при воспалении активированными макрофагами, а также клетками эндометриоидных имплантов, играет ключевую роль как в процессах тканевой деструкции, так и в процессах тканевой репарации, регулируя обратимость изменений клеточного окружения.
Показано, что ФНО-α способствует усилению ангиогенеза, индуцируя образование ряда ангиогенных факторов, в том числе СЭФР. Уровень ФНО-α в периферической крови у больных эндометриозом повышен в 2–2,5 раза [3].
Другое семейство, включенное в регуляцию ангиогенеза, ФРФ локализуются на базальных мембранах кровеносных сосудов среднего диаметра, гладкомышечных клетках, эндотелиальных клетках капилляров и базальной мембране многих тканей, в том числе эндометрия. Кроме стимуляции ангиогенеза, ФРФ повышают клеточную пролиферацию, оказывают нейротрофическое действие. Семейство ФРФ состоит из 9 членов: прототипы ФРФ-1 и ФРФ-2 известны как модификаторы ангиогенеза. В эндометрии человека ФРФ-2 и его рецепторы преимущественно локализуются в клетках железистого эпителия без существенных различий по фазам менструального цикла. В эндометриоидных гетеротопиях ФРФ-2 также идентифицируется, и ему отводят важную роль в миграции и/или имплантации эктопического эндометрия. Установлено также, что ФРФ-2 стимулирует синтез СЭФР. Блокада одного из этих факторов приводит к уменьшению плотности сосудов и, следовательно, к снижению ангиогенеза в опухоли. Однако ингибирование именно экспрессии СЭФР, а не ФРФ-2 приводит к гипоксии и некрозу опухоли.
ТФР способны как стимулировать, так и ингибировать клеточный рост. Высокий уровень ТФР-β усиливает экспрессию СЭФР. ТФР-β представляет собой ключевой регулятор роста и дифференцировки клеток и экспрессии внеклеточного матрикса, молекул адгезии, протеаз и ингибиторов протеаз [9], он сам и его рецепторы экспрессируются в эндометрии, и это отчасти
регулируется стероидами яичников. Связывание ТФР-β с рецептором ТФР-β сопровождается активацией множественных путей внутриклеточной передачи сигнала, в том числе Smad-пути
[10]. Smad-путь, который специфически опосредуется передачей сигнала через рецепторы ТФР-β
с поверхности клетки к ядру, включает участие специфического регуляторного Smad (RSmad 1,
2, 3, 5 и 8), обычного Smad (Smad4) и ингибиторного Smad (Smad6 и Smad7). Smad2 и Smad3
фосфорилируются путем активации рецептора ТФР-β типа I, ассоциированного с Smad4, и их
комплекс располагается в клеточных ядрах, где направляет процесс специфического транскрипционного ответа на действие ТФР-β. Напротив, взаимодействие ингибиторных Smad с рецептором ТФР-β типа I предотвращает фосфорилирование RSmad, что приводит к прерыванию передачи сигнала через рецептор ТФР-β. Экспрессия Smad3, Smad4 и Smad7 в эпителиальных и стро-
мальных клетках эндометрия человека и активация Smad3 регулируется ТФР-β [20]. Выявлена взаимосвязь изменения экспрессии ТФР-β с некоторыми заболеваниями, в том числе с эндометриозом. Уровень ТФР-β в периферической крови больных эндометриозом повышен в 4 раза [4].
Участие этого фактора в патогенезе эндометриоза многогранно. Так, известно, что ТФР-β подавляет активность NO-синтазы и это приводит к недостаточной продукции NO на системном уровне в процессе пролиферации эндометриоидных образований. Самым мощным регулятором указанного процесса является полипептид коллаген, следовательно, избыток ТФР-β будет способствовать повышению синтеза коллагена. Данный метаболический эффект, обусловленный ингибирующим влия-
нием ТФР-β на активность NO-синтазы, опосредован повышением активности L-аргиназы, в результате чего индуцируется путь превращения L-аргинина при его взаимодействии с L-аргиназой и участии орнитинаминотрансферазы, приводящей к образованию L-пролина, который является субстратом для синтеза коллагена, основного вещества межклеточного матрикса, в тканях. Избыточный синтез кол-
лагена приводит к формированию спаек вокруг эндометриоидных гетеротопий.
Среди наиболее распространенных видов гормонального лечения эндометриоза можно выделить применение аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [28]. Действие агонистов ГнРГ при лечении рассматривается главным образом в контексте их влияния на передний гипофиз, где они сначала вызывают временную стимуляцию высвобождения гонадотропинов, а при продолжении действия вызывают потерю чувствительности гипофиза и как следствие полное подавление функции половых желез, создание гипоэстрогении и регрессию эндометриоидных очагов. Кроме того, все больше данных подтверждают прямое действие агонистов ГнРГ на рост эндометрия. Начало этим исследованиям положило выявление гонадолиберинподобного пептида и рецепторов гонадолиберина в эутопическом и эктопическом эндометрии, что позволило выдвинуть предположение о функциях
ГнРГ и его агонистов как прямых регуляторов роста.
Действительно, ГнРГ и его аналоги оказывают прямое воздействие на экстрагипофизарные ткани, такие как эндометрий и яичники [32]. Существует достаточное количество публикаций, свидетельствующих о том, что агонисты ГнРГ напрямую ингибируют пролиферацию различных видов стероидзависимых опухолей, включая рак молочной железы, яичников и тела матки [15, 16]. Аналоги ГнРГ воздействуют на процессы роста тканей посредством нескольких механизмов, среди них регуляция ангиогенеза [22].
Известен факт редукции интрафолликулярной концентрации СЭФР после болюсного введения агониста ГнРГ, в то время как данное явление не наблюдается после введения хорионического гонадотропина [8]. В культурах эндометриальных клеток, полученных от больных эндометриозом и здоровых женщин (группа контроля), оценивалась экспрессия СЭФР и ИЛ-1β исходно и после добавления агониста ГнРГ лейпрорелина ацетата (люкрин депо). Было обнаружено, что лейпрорелина ацетат ингибирует высвобождение СЭФР и ИЛ-1β в клетках эутопической ткани эндометрия в обеих группах. Добавление антагониста ГнРГ само по себе не приводило к каким-либо значительным изменениям в культурах эпителиальных клеток эндометрия, но останавливало и делало обратимым
эффект ингибирования высвобождения СЭФР и ИЛ-1β, производимый лейпрорелина ацетатом.
Совокупность полученных данных служит доказательством того, что прямое влияние агонистов
ГнРГ на клетки эндометрия in vitro опосредовано рецепторами, гомологичными ГнРГ. То же самое заключение подтверждают клинические исследования экспрессии ИЛ-1β: уровень этого цитокина значительно выше в перитонеальной жидкости, полученной от больных эндометриозом, по сравнению с таковым у пациенток без этого заболевания, однако существенно ниже у женщин с эндометриозом, прошедших курс медикаментозного лечения даназолом или агонистом ГнРГ. На основании этих данных можно говорить о том, что агонисты ГнРГ способны влиять на уровень выработки специфических
цитокинов и соответственно вмешиваться в процессы роста ткани эндометрия. Таким образом,
терапия агонистами ГнРГ регулирует ангиогенную активность в очагах эндометриоза за счет изменения секреции ангиогенных факторов.
Экспрессия ТФР-β и рецепторов ТФР-β также служит мишенью для терапии агонистами ГнРГ, которые ингибируют индуцированную стероидами яичников экспрессию ТФР-β, а также модулируют активность металлопротеиназ и их ингибиторов в стромальных клетках эндометрия [5]. Агонист ГнРГ лейпрорелина ацетат в зависимости от дозы, времени и специфики клеток влияет на экспрессию и продукцию внутриклеточных белков Smad3, Smad4 и Smad7, которые опосредуют передачу сигнала через рецептор ТФР-β от поверхности клетки к ядру в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия. Это действие лейпрорелина ацетата на экспрессию мРНК Smad является ограниченным по отношению к Smad7 и поэтому индуцирует как стимулирующий, так и ингибиторный эффекты
продукции белков. Более специфично лейпрорелина ацетат ингибирует синтез Smad3 в эпителиальных и стромальных эндометриальных клетках с повышением синтеза в поверхностных эпителиальных клетках на фоне длительного воздействия. Лейпрорелина ацетат увеличивает синтез Smad4 и Smad7 в эпителиальных клетках эндометрия, а в стромальных клетках действие агониста ГнРГ возникает через 36 ч с ингибированием Smad7 через 18 ч после воздействия. Хотя молекулярные механизмы эффектов ГнРГ и его аналогов в отношении экспрессии Smad неизвестны и требуют более подробного изучения, различная регуляция на белковом уровне позволяет предположить возможное включение механизма посттранскрипционной регуляции. Действие ГнРГ на экспрессию Smad может проявляться косвенно через ингибирование экспрессии ТФР-β и рецепторов ТФР-β, поскольку ТФР-β регулирует собственную экспрессию и экспрессию Smad в различных типах клеток [26]. Агонисты ГнРГ влияют на экспрессию ТФР-β, рецепторов ТФР-β и Smad в гладкомышечных клетках миометрия, а также на саморегуляцию ТФР-β в стромальных клетках эндометрия [5, 35]. Иначе говоря, индуцированное агонистами ГнРГ состояние гипоэстрогении может сопровождаться изменением экспрессии Smad, поскольку стероиды яичников регулируют экспрессию ТФР-β и рецепторов ТФР-β в эндометрии. Непосредственное связывание AP-1 (fos/jun) белков со связующим элементом Smad улучшает ГнРГ- и активинопосредованную транскрипционную активацию гена рецептора ГнРГ [24].
Было также продемонстрировано функциональное взаимодействие между ГнРГ и ТФР-β, а также активином, представителем семейства ТФР-β, с вовлечением путей передачи сигнала посредством Smad и митогенактивированной протеинкиназы (МАПК) в гипофизарных гонадотропоцитах, сопровождающееся экспрессией рецептора ГнРГ [7, 24, 36].
Поскольку в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия наблюдается экспрессия рецепторов ГнРГ и ТФР-β, индуцированное гонадолиберином или его агонистом изменение экспрессии Smad может в результате повлиять на аутокринное/паракринное действие ТФР-β в эндометрии. Активация рецептора ТФР-β типа I приводит к фосфорилированию Smad3 с последующим образованием комплекса с Smad4 и переносом в ядро, где белки регулируют транскрипционную активацию целевых генов в ответ на действие ТФР-β. Ингибиторный Smad7 также взаимодействует с рецептором ТФР-β типа I, но предотвращает активацию RSmad [10]. Агонист ГнРГ лейпрорелина ацетат препятствует активации Smad3 в стромальных и эпителиальных клетках эндометрия, представляя собой пример взаимодействия между ГнРГ и ТФР-β в слизистой тела матки. Аналогичные исследования продемонстрировали функциональное взаимодействие между ГнРГ, ТФР-β и активином, включающим активацию Smad и MAПK в гипофизарных гонадотропоцитах, что отражается на регуляции экспрессии ГнРГ и рецептора ГнРГ [12, 24, 25, 36]. Совокупно эти результаты подтверждают потенциальное перекрестное взаимодействие между путями передачи сигналов через рецепторы ГнРГ и ТФР-β, в том числе Smad-пути в эндометрии и, возможно, передачу сигнала по гипофизарно-гонадной оси. Однако
транслокация активированного Smad3 в ядра необходима для транскрипционной активации целевых генов. В отличие от ТФР-β, который индуцирует аккумуляцию Smad3 в ядрах эпителиальных и стромальных клеток эндометрия [21], применение агониста ГнРГ приводит к аккумуляции Smad3 по периферии ядер. Биологическая значимость действия ГнРГ на распределение Smad3 в клетке по периферии ядра неизвестна, однако активированные Smad3 образуют комплексы с Smad4 до перемещения в ядра. Таким образом, изменение клеточного распределения Smad3 может представлять собой дополнительный механизм, с помощью которого ГнРГ и его агонисты вмешиваются в развитие клеточного ответа на аутокринное/паракринное действие ТФР-β.
Антагонист гонадолиберина также демонстрирует ингибирующее действие на активацию Smad3 в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия, при том что аутокринное/паракринное действие ТФР-β может, отчасти, объяснять активацию Smad3 в этих клетках. До недавнего времени считалось, что биологическое действие ГнРГ опосредуется только через рецептор ГнРГ-I. Обнаружение второй формы рецептора ГнРГ, которая структурно и функционально отличается от рецептора ГнРГ-I, позволило предположить два варианта реализации действия гонадолиберина. Вероятно, что действие ГнРГ опосредовано через оба рецептора. Вероятно также, что антагонисты ГнРГ проявляют свое репрессивное действие через рецептор ГнРГ-I, при этом активируя рецептор ГнРГ-II [19, 26]. В эндометрии человека экспрессированы обе формы рецепторов ГнРГ, но ясности в вопросе, взаимодействуют ли ГнРГ и его антагонист с одним или обоими рецепторами ГнРГ либо антагонист способен обращать антагонистическое действие в агонистический эффект, как это наблюдается в других типах клеток, нет [26]. На сегодняшний день достоверно известно только то, что оба рецептора ГнРГ опосредуют антипролиферативный, апоптотический и антиангиогенный эффекты гонадолиберина и его агонистов [14].
Помимо изменения степени активации Smad3, ГнРГ также изменяет экспрессию Smad7 в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия. Smad7 является ключевым регулятором передачи сигнала через рецептор ТФР-β, экспрессия Smad7 в значительной степени регулируется ТФР-β. ТФР-β также регулирует экспрессию собственного рецептора, молекул адгезии, протеаз и ингибиторов протеаз, т. е. тех систем, которые обнаруживаются в тканях эутопического и гетеротопического эндометрия, участвуют в патогенезе эндометриоза и являются мишенью для воздействия агонистов ГнРГ при проведении соответствующей терапии. Эти молекулы
считаются основными компонентами процесса ремоделирования тканей, критичного для восстановления ткани эндометрия во время менструального цикла. Таким образом, агонисты
ГнРГ либо напрямую, либо посредством изменения передачи сигнала через рецептор ТФР-β могут направленно влиять на ремоделирование ткани эндометрия и эндометриоидных имплантов у пациенток с эндометриозом и другими гиперпластическими процессами репродуктивной системы [7]. Исследование реакции здорового эндометрия на введение агониста ГнРГ при контролируемой стимуляции яичников показало, что агонисты ГнРГ индуцируют развитие дисбаланса процесса экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии с выраженным антимитотическим эффектом по сравнению с естественным эндометриальным циклом [7], в результате чего формируются неблагоприятные условия для имплантации эмбриона.
Как опосредованное через рецептор ГнРГ действие приводит к изменению экспрессии и активации Smad3, еще предстоит выяснить. Однако взаимодействие и перекрестное взаимодействие с компонентами других сигнальных путей, таких как пути с вовлечением МАПК и кальция/кальмодулина (Ca2+/CaM), которые активируются через рецепторы ГнРГ и ТФР-β, могут опосредовать включение Smad [10]. Например, было показано, что Smad3 служит субстратом ERK2, в то время как Ca2+/CaM влияет на функции активированных Smad. Поскольку при одновременном воздействии ГнРГ на эпителиальные и стромальные клетки эндометрия наблюдается противодействие активности ТФР-β в отношении активации Smad3, вполне возможно, что перекрестное взаимодействие между ГнРГ и рецепторной системой ТФР-β является функциональным. Такое взаимодействие в системе передачи
сигнала через рецепторы ГнРГ и перекрестное взаимодействие с Smad было продемонстрировано в экспериментах с использованием блокатора рецептора ТФР-β, что приводило к уменьшению аутокринного/паракринного действия ТФР-β.
Таким образом, экспериментальные исследования продемонстрировали, что ГнРГ влияет на экспрессию и активацию Smads в эпителиальных и стромальных клетках эндометрия, что позволяет предположить существование функционального взаимодействия между путями передачи сигнала через рецепторы ГнРГ и ТФР-β, механизм, который может влиять на формирование ответа со стороны эндометрия на воздействие ТФР-β. Известно, что ТФР-β способствует росту и дифференцировке клеток, а также
миграции, инвазии, ангиогенезу и превращению экстрацеллюлярного матрикса, процессов, которые влияют на исход имплантации эмбриона, формирование эндометриоза, ассоциированную с эндометриозом адгезию и развитие рака эндометрия [21].
К настоящему времени накоплено достаточное количество фактов, позволяющих говорить о том, что агонисты ГнРГ, по крайней мере лейпрорелина ацетат (люкрин депо), единственный из этой группы препаратов «участник» всех экспериментальных и клинических исследований, не только имеют гипофизарный путь воздействия на эндометриоз, но и оказывают непосредственное влияние на эндометриоидную ткань, обеспечивающее сдерживание ее развития. Один из механизмов этого эффекта – воздействие на ангиогенез, опосредуемое рецепторами гонадолиберина в эндометриальных клетках и модулирующее экспрессию различных ростовых факторов, вовлеченных в процесс регуляции роста сосудов. Совокупность системного и местного воздействия агонистов ГнРГ обеспечивает хорошие результаты в лечении гиперпластических процессов репродуктивной системы.
