16 октября 2020 г. в Национальном медицинском исследовательском центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова состоялось совещание объединенного совета экспертов.
В работе совещания приняли участие: Г.Т. Сухих, В.Н. Серов, И.И. Баранов, И.А. Аполихина, М.Р. Рахматулина, Т.В. Припутневич, С.В. Павлович, С.К. Зырянов, Н.Н. Климко, О.И. Бутранова.
Участники совещания отметили, что вагиниты являются наиболее распространенными воспалительными заболеваниями нижнего отдела женского полового тракта, часто они связаны с дисбиозом влагалища. В амбулаторной практике каждая 3–4-я пациентка обращается к гинекологу по поводу вульвовагинальных инфекций.
Вагиниты, особенно при их осложненном течении, могут явиться не только причиной снижения качества жизни, но и негативным образом отразиться на репродуктивной функции женщины. Имеются данные об отрицательном влиянии вагинита на фертильность и корреляции с невынашиванием беременности [1].
Биоценоз – уникальная экосистема, осуществляющая защиту женских половых путей от возбудителей генитальных инфекций. Нормальная микробиота влагалища, в основе которой лактобактерии, вырабатывающие молочную кислоту (pH 3,8‒4,5), является ключевым фактором локального иммунитета [2]. Сбалансированный биоценоз стимулирует иммунные механизмы и образование Н2О2, защищает слизистые оболочки влагалища, предотвращая в большинстве случаев развитие бактериального вагиноза и аэробного (неспецифического) вагинита. К нарушению нормоценоза может привести целый ряд причин, в числе которых травматизация во время родов, несоблюдение правил интимной гигиены, менопауза, фармакологическая агрессия и др. Известно, что хотя бы с одним эпизодом бактериального вагиноза (БВ) в течение жизни сталкивается каждая российская женщина, а каждая третья — с вагинитом. Чрезвычайно широк видовой состав и спектр инфекций, способных вызвать воспалительные заболевания женских половых органов. Этиологическими агентами выступают бактерии (40–50% случаев), грибы рода Candida (20–25%), трихомонады и вирусы (10%). Среди возбудителей неспецифического (аэробного) вагинита — Esсherichia spp., Enterococcus spp., Corynebacterium spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и др., а также их сочетания, в том числе с Candida spp., Trichomonas vaginalis. Вместе с тем наблюдается увеличение частоты инфекций влагалища, протекающих с участием микроорганизмов из состава нормальной вагинальной микрофлоры.
В общей популяции женщин доля заболеваемости БВ может составлять 15–50%, вульвовагинальным кандидозом (ВВК) – 16—30%, трихомонадным вагинитом — 5–25%, аэробным вагинитом – 2–8 % [3, 4]. При этом треть всех вагинитов имеет смешанные формы, клиническая картина которых часто характеризуется снижением числа и выраженности симптомов, что затрудняет диагностику и способствует затяжному течению заболевания [5]. Эта проблема носит междисциплинарный характер, поскольку женщины с проявлениями вагинита могут оказаться на приеме как у акушера-гинеколога, так и у дерматолога-венеролога или уролога.
Лечение смешанных инфекций требует комплексного подхода и воздействия на все этиологические агенты [5]. Неудовлетворительные результаты терапии и хронизация воспалительных процессов в ряде случаев определяются недостатками в схемах лечения, не учитывающих сложные взаимодействия всех участников микрофлоры. Часто при микст-инфекциях возникает необходимость применять несколько лечебных препаратов, что приводит к полипрагмазии и низкой комплаентности [6].
С увеличением частоты смешанных инфекций все более возрастает роль дифференциальной диагностики. Вместе с тем реальная клиническая практика акушера-гинеколога при лечении вульвовагинальных инфекций показывает, что терапия нередко назначается эмпирически, до получения результатов микроскопического анализа мазка или вследствие невозможности такого исследования.
Современные подходы к диагностике инфекций нижних отделов мочеполового тракта в значительной мере изменили взгляд на их этиологию. Так, до середины XX в. вагинальный микроценоз считался однородным и представленным в основном Lactobacillus acidophilus («палочками Додерлейна»). Дальнейшие исследования показали, что микроценоз влагалища женщин репродуктивного возраста представлен как Lactobacillus spp., так и большой группой условно-патогенных микроорганизмов.
Современный методический уровень позволяет более точно подходить к таким понятиям, как нормоценоз, БВ, аэробный вагинит и ВВК. В частности, доказано, что Lactobacillus acidophilus действительно отвечает за состояние нормы. Но изучение микробиоты влагалища позволило выявить и другие виды лактобацилл.
Не менее разнообразен и спектр дрожжевых грибов, обусловливающих развитие ВВК, видовая идентификация которых очень важна для определения их чувствительности к антимикотическим препаратам. Необходимость дифференциальной диагностики доказывают и результаты исследований, свидетельствующие о том, что чувствительность основных возбудителей аэробного вагинита (Escherichia coli, Streptococcus agalactiae) за последнее время значительно снизилась.
Основой лечения является его двухэтапность, подразумевающая действие на возбудителя и обязательное восстановление местного иммунного статуса.
Клиницисты сходятся во мнении, что для лечения острых и хронических вагинитов необходимы препараты, которые бы воздействовали на патогенные микроорганизмы, с минимальным влиянием на нормальную микрофлору.
Среди антимикробных и антипротозойных лекарственных средств этим требованиям отвечает метронидазол, относящийся к производным 5-нитроимидазолов. Препараты этой группы взаимодействуют с ДНК клеток микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот и оказывая бактерицидное действие [7–9].
Имеющиеся данные свидетельствуют, что метронидазол не действует на нормальную микрофлору, но сохраняет активность в отношении анаэробных бактерий, а также оказывает антитрихомонадное действие. Важной особенностью метронидазола является минимальный рост уровней резистентности, несмотря на длительный опыт применения [10].
Хлорамфеникол – антибактериальный препарат с бактериостатическим действием, который имеет широкий спектр активности (грам+ и грам– бактерии, в том числе типичные для кишечной флоры, а также хламидии, риккетсии, спирохеты и проч.). Препарат подавляет синтез белков микроорганизма за счет связывания субъединицы 50S рибосом и прекращения процесса формирования пептидной цепи [11].
Топическое применение хлорамфеникола в гинекологии характеризуется высоким профилем безопасности, что подтверждается данными исследований, включавших в том числе беременных [12, 13]. При интравагинальном применении хлорамфеникол практически не всасывается. Системные побочные эффекты при интравагинальном применении не описаны.
Натамицин — полиеновый антимикотик из группы макролидов, имеющий фунгицидное (дозозависимое) действие. В спектр активности этого препарата входит большинство дрожжеподобных грибов (Candida spp., Rhodotorula spp. и проч.), дерматомицеты (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), мицелиальные грибы (Aspergillus spp., Fusanium spp.), простейшие (трихомонады, акантамебы и проч.) [14, 15].
Натамицин связывает стеролы клеточных мембран грибов, нарушая их целостность и функции, что приводит к изменению проницаемости клетки и ее гибели, оказывает фунгистатическое действие и не имеет при этом системного воздействия.
Резистентность к натамицину в клинической практике не встречается. Кроме того, топические полиены, к которым относится натамицин, в отличие от других групп антимикотиков, безопасны для беременных и плода [16].
Гидрокортизона ацетат – глюкокортикостероид (ГКС), обладающий противовоспалительными свойствами: обезболивающим, антиэкссудативным, противоотечным и противозудным [17]. В отличие от уже перечисленных препаратов, гидрокортизон отвечает не за этиологическую, а за симптоматическую и патогенетическую составляющую терапии.
Клинический опыт интравагинального применения препаратов гидрокортизона показывает безопасность местного применения препарата в гинекологии, что подтверждается результатами опубликованных научных работ [18, 19].
Гидрокортизона ацетат обладает умеренной глюкокортикоидной активностью и практически не всасывается при топическом применении. По сравнению с синтетическими ГКС (в том числе более активными соединениями преднизолона) гидрокортизона ацетат может выступать в качестве оптимального препарата для интравагинального применения [20].
В целом в лечении вагинальных инфекций свои преимущества демонстрирует локальная терапия комбинированными препаратами, которая обеспечивает:
- возможность использования малых доз антимикробного препарата;
- концентрацию лекарственного вещества в очаге инфекции;
- широкий спектр действия;
- низкий риск развития системного воздействия и оптимальность для пациенток с экстрагенитальными заболеваниями.
Предпочтение комбинированных препаратов интравагинального применения отражено и в проекте новых клинических рекомендаций по ведению пациенток с вагинитом.
Для препаратов интравагинального применения большое значение имеет их основа, в этом качестве оптимальными являются полусинтетические глицериды — Суппоцир АМ. Вещество расплавляется под действием температуры тела и способствует равномерному распределению действующих компонентов препарата на слизистой. Удобство применения суппозиториев на этой основе повышает приверженность пациенток к лечению [21, 22].
В 2020 г. в России зарегистрирован новый отечественный препарат для интравагинального лечения вагинитов и профилактики их развития «Таржифорт», разработанный ОАО «Авексима». Его действие обусловлено суммарным эффектом входящих в состав компонентов: метронидазола (500 мг), хлорамфеникола (200 мг), натамицина (150 мг), гидрокортизона ацетата (15 мг).
Компания «Авексима» инициировала открытое сравнительное рандомизированное многоцентровое клиническое исследование «Применение нового комбинированного препарата для местного применения (метронидазол + хлорамфеникол + натамицин + гидрокортизона ацетат) в лечении вагинитов различной этиологии». Научным координатором исследования выступил ФГБУ «НИМЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России [23].
Целью исследования III фазы стало изучение эффективности и безопасности препарата «Таржифорт» в двух параллельных группах у 360 женщин в возрасте 18–45 лет с острым вагинитом. Согласно дизайну исследования, в одной из групп пациентки получали препарат «Таржифорт», суппозитории вагинальные (ОАО «Авексима», Россия), в другой – вагинальные таблетки, содержащие неомицина сульфат, тернидазол, нистатин и преднизолона метасульфобензоат натрия. Продолжительность терапии в обеих группах составила 10 дней.
Была поставлена задача – оценить частоту достижения полного выздоровления, определяемого по клиническим и лабораторным критериям, в том числе исчезновению симптомов «боль», «жжение» и «зуд». В указанный срок все эти симптомы были купированы у большинства пациенток в обеих группах. В группе, получавшей препарат «Таржифорт», суппозитории вагинальные, бессимптомных пациенток по критерию «зуд» оказалось больше. В этой же группе симптомы боли и жжения купировались быстрее, чем в группе пациенток, получавших вагинальные таблетки, содержащие неомицина сульфат, тернидазол, нистатин и преднизолона метасульфобензоат натрия.
Исследование продемонстрировало, что эффективность препарата «Таржифорт», суппозитории вагинальные, по ряду показателей, влияющих на качество жизни пациенток, не ниже (отсутствие боли у 98,3%, жжения у 97,8%, зуда у 98,9% пациенток группы «Таржифорт» и 98,3%, 97,8% и 95,4% пациенток группы сравнения), а скорость исчезновения боли и жжения (4,3 и 4,8 дня) статистически значимо выше, чем у пациенток, получавших вагинальные таблетки, содержащие неомицина сульфат, тернидазол, нистатин и преднизолона метасульфобензоат натрия (5,6 и 5,8 дня).
Таким образом, у пациенток, получающих препарат «Таржифорт», суппозитории вагинальные, в среднем на 1,3 суток быстрее купировался симптом «боль» и на 1 сутки быстрее купировался симптом «жжение». В обоих случаях различия были статистически значимы.
Данный лекарственный препарат соответствует критериям современной терапии неспецифических вагинитов. Благодаря входящим в состав компонентам (хлорамфеникол, метронидазол, натамицин и гидрокортизона ацетат) препарат «Таржифорт», суппозитории вагинальные, обеспечивает широкий спектр этиотропных (противомикробное, противопротозойное, противогрибковое) и симптоматических (противовоспалительное, обезболивающее, противоэкссудативное, противоотечное и противозудное) эффектов.
Минимальный уровень системной абсорбции активных компонентов препарата «Таржифорт», суппозитории вагинальные, лежит в основе отсутствия системных эффектов, что обеспечивает максимально благоприятный профиль безопасности и переносимости терапии в сравнении с применением пероральных лекарственных форм.
Результаты исследования, убедительно доказавшие эффективность и безопасность нового отечественного препарата «Таржифорт», суппозитории вагинальные, позволяют участникам экспертного совета рекомендовать препарат «Таржифорт», суппозитории вагинальные, для эмпирической терапии вагинитов различной этиологии и/или в ассоциации со смешанной флорой, а также в профилактических целях, перед гинекологическими и диагностическими операциями и внутриматочными манипуляциями.
Участники Экспертного совета и авторы Резолюции
Сухих Геннадий Тихонович, академик РАН, д.м.н., Заслуженный деятель науки РФ, профессор, директор ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Москва)
Серов Владимир Николаевич, академик РАН, д.м.н., профессор, Президент Российского общества акушеров-гинекологов (Москва)
Баранов Игорь Иванович, д.м.н., профессор, заведующий отделом научно-образовательных программ ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва)
Аполихина Инна Анатольевна, д.м.н., профессор, заведующий отделением эстетической гинекологии и реабилитации ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Президент Ассоциации специалистов по эстетической гинекологии (АСЭГ) и Европейской ассоциации генитальной эстетической медицины и пластической хирургии (EAGAMPS) (Москва)
Рахматулина Маргарита Рафиковна, д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии с курсом клинической и лабораторной диагностики ИППО ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России (Москва)
Припутневич Татьяна Валерьевна, д.м.н., заведующий отделом микробиологии, клинической фармакологии и эпидемиологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва)
Павлович Станислав Владиславович, к.м.н., доцент, ученый секретарь ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И.Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Москва)
Зырянов Сергей Кенсаринович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Российский Университет Дружбы Народов», заместитель главного врача по терапии ГКБ № 24 ДЗ Москвы (Москва)
Климко Николай Николаевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической микологии, аллергологии и иммунологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург)
Бутранова Ольга Игоревна, к.м.н., доцент, заведующий учебной частью кафедры общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Российский Университет Дружбы Народов» (Москва)
