11 февраля 2016 г в Москве в Доме Ученых состоялся Экспертный cовет, организованный межрегиональной общественной организацией «Рациональная фармакотерапия в урологии» – ассоциированным членом российского общества урологов («МОО РФвУ») и «Межрегиональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии» («МАКМАХ»).
В совещании приняли участие российские и международные эксперты:
- Вагенленер Флориан (Wagenlehner Florian, Германия) – профессор, председатель комиссии по урогенитальной инфекции ICS (Международного общества по антимикробной и противоопухолевой химиотерапии), председатель правления ESIU (Европейской секции инфекций в урологии европейской урологической ассоциации – EAU)
- Курт Набер (Kurt Naber, Германия) – профессор, член комиссии по урогенитальной инфекции ICS (Международного общества по антимикробной и противоопухолевой химиотерапии), член правления ESIU (Европейской секции инфекций в урологии европейской урологической ассоциации – EAU)
- Козлов Роман Сергеевич (Россия) – д.м.н., профессор, директор НИИ антимикробной химиотерапии, президент межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ)
- Аполихин Олег Иванович (Россия) – д.м.н., профессор, директор НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России
- Зырянов Сергей Кенсаринович (Россия) – д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии РГМУ им. Н.И. Пирогова
- Перепанова Тамара Сергеевна (Россия) – д.м.н., профессор, зав. отделом инфекционно-воспалительных заболеваний и клинической фармакологии НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России; председатель московского общества урологов, председатель МОО «Рациональная фармакотерапия в урологии»; член правления ESIU (Европейской секции инфекций в урологии европейской урологической ассоциации – EAU)
- Синякова Любовь Александровна (Россия) – д.м.н., профессор кафедры урологии и оперативной андрологии РМАПО
В ходе заседания обсуждались актуальные вопросы, клинические рекомендации и стандарты по ведению пациентов с инфекцией нижних мочевых путей (ИНМП):
- подходы к терапии инфекций мочевыводящих путей на основе доказательных исследований (обзор российских федеральных клинических рекомендаций 2015 г.; клинических рекомендаций Европейской урологической ассоциации – 2015 г.);
- изменения, внесенные в связи с ростом резистентности уропатогенов, в федеральные клинические рекомендации по антимикробной терапии и профилактике инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов 2015 года;
- место оригинальных и генерических препаратов в лечении ИНМП.
I. Подходы к терапии инфекций мочевыводящих путей на основе доказательных исследований
Инфекционно-воспалительные урологические заболевания и вопросы их лечения представляют собой одну из наиболее актуальных проблем современной медицины. Это связано с их высокой распространенностью, частым рецидивированием, социально-экономической и репродуктивной значимостью, а также с прогрессирующим ростом резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам. Эти факторы определяют, с одной стороны, постоянный поиск новых подходов к лечению урогенитальных инфекций (как антимикробной, так и альтернативной терапии), с другой – необходимость стандартизации схем лечения в широкой клинической практике.
Разработанные РОУ, МОО РФвУ, МАКМАХ федеральные клинические рекомендации по антимикробной терапии и профилактике инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов 2015 года, для терапии инфекций нижних мочевых путей (острый бактериальный цистит, рецидивирующий бактериальный циститы) предусматривают назначение антимикробных препаратов в 100% случаев.
В европейских и в российских клинических рекомендациях по терапии данных категорий пациентов рекомендованы следующие группы антимикробных препаратов:
Для острого цистита и обострений рецидивирующего цистита:
препараты первого выбора:
- фосфомицина трометамол (оригинальный препарат монурал);
- нитрофураны;
альтернативные антимикробные препараты:
- фторхинолоны;
- Цефалоспорины (только для острого цистита).
Стандартизация подходов к терапии призвана минимизировать неоправданное назначение антибиотиков широкого спектра действия в лечении цистита (цефалоспоринов III поколения, фторхинолонов), ведущее к формированию защитных ферментов – β-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) у ведущих возбудителей цистита – уропатогенной кишечной палочки.
Неоправданное лечение асимптоматической бактериурии почти у всех категорий пациентов (кроме беременных) провоцирует рост резистентности микроорганизмов. Данные постоянного бактериологического мониторинга во всех регионах России должны в обязательном порядке учитываться при разработке клинических схем лечения.
II. Изменения в федеральных рекомендациях 2015 года
В рекомендациях «Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов» (2015 г.), по сравнению с предшествующими версиями, были внесены изменения, основанные на результатах последнего российского эпидемиологического исследования «Дармис» 2012:
- Цефалоспорины III поколения удалены из рекомендаций по лечению рецидивирующего цистита;
- Фторхинолоны, к которым был отмечен существенный рост резистентности (19,2%), были перенесены из группы основных препаратов в альтернативные;
- Среди фторхинолонов норфлоксацин удален из рекомендаций 2015 г.
Это связано с тем, что отмечен рост продуцентов β-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) среди амбулаторных уропатогенов – 9,5–12%, инактивирующих несколько групп антибиотиков.
Правильный выбор антибиотика и его адекватное назначение при таких массовых инфекциях мочевыводящих путей (неосложненный бактериальный цистит) являются ключевыми моментами ведения данной группы пациентов и во многом определяют как дальнейшее течение заболевания у конкретного больного, так и глобальные риски развития микробной резистентности в целом.
Одним из антибактериальных препаратов, обозначенных в стандартах и рекомендациях по терапии острого и рецидивирующего цистита, является фосфомицина трометамол (оригинальный препарат монурал). Данный препарат фармакокинетически и фармакодинамически обоснован для лечения ИНМП, так как способен эффективно накапливаться в мочевыводящих путях, достигая больших бактерицидных концентраций в моче, обладает длительным периодом полувыведения (что определяет возможность его назначения однократно при остром цистите и бессимптомной бактериурии у беременных и один раз в 10 дней в течение 3 месяцев при рецидивирующем цистите) и высокоактивен в отношении основного возбудителя неосложненного цистита – E.coli, даже в случае наличия БЛРС.
По данным отечественных и европейских исследований к фосфомицину трометамолу (оригинальный препарат монурал) сохраняются стабильно высокие показатели чувствительности E.coli – 98,9% (Палагин И.С., 2012; Garcia Garcia M.I., 2007; Linhares I., 2013). Безусловным достоинством препарата является то, что на протяжении длительного времени (начиная с 1999 г.) резистентность E. coli и других возбудителей к фосфомицину трометамолу не нарастает, что подтверждено результатами как российских, так и международных исследований (ARESC, ДАРМИС).
III. Генерические препараты в терапии инфекций нижних мочевых путей
В настоящее время в целях более оптимального расходования финансовых средств при назначении фармакотерапии, в том числе, бактериальной инфекции, все чаще рекомендуется использование воспроизведенных лекарственных препаратов – генериков.
На первый взгляд, широкое использование генериков в медицинской практике в нашей стране – это благо, позволяющее при меньших материальных затратах оказать лекарственную помощь большому количеству пациентов, так как воспроизведенные лекарственные препараты всегда дешевле (иногда в десятки раз) по сравнению с оригинальными.
В то же время, по данным исследований ВОЗ, 10–20% генерических лекарственных препаратов, отобранных для проведения исследований по контролю качества, не смогли пройти такую проверку (World Health Organization, 2010, WHO Expert Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: thirty-fourth report. WHO Technical Report Series No. 957, Geneva).
В нашей стране, например, один из генериков меропенема отличался недопустимо долгим временем растворения содержимого флакона и содержанием различного количества нерастворимых частиц, что могло неблагоприятно сказаться на эффективности терапии при назначении данного генерика (Никулин А.А., Цюман Ю.П., Мартинович А.А. и др. Клин. микробиол. антимикроб. химиотерапия. 2010. Т. 10, №1. С. 31-40).
Из исследованных азитромицинов только оригинальный азитромицин отвечал всем требованиям по содержанию активного вещества в препарате, при этом содержание азитромицина составило 100,1±1,9% указанного на этикетке, в то время как во флаконе одного из генерических препаратов обнаружено только 94,3±2,9% азитромицина (Мартинович А.А., Эйдельштейн М.В., Цюман Ю.П., Козлов Р.С. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2011. Т. 14, №4. С. 252-258).
Из приведенных фактов вытекает очевидный вывод: генерики, которые по терапевтической эффективности уступают оригинальному препарату, теряют свое главное преимущество перед ним – меньшую стоимость, поскольку при использовании такого генерического препарата необходимо назначать его в больших дозах, с другой кратностью введения, что может повлиять на безопасность и эффективность и привести к клиническим неудачам
Заключение
Для достижения клинического эффекта и уменьшения риска рецидивирования процесса для фармакотерапии должны использоваться высококачественные антимикробные препараты с доказанными в ходе рандомизированных клинических исследований свойствами.
Для избежания роста резистентности необходимо учитывать федеральные российские клинические рекомендации при выборе антибактериальной терапии инфекций нижних мочевых путей.
Выбор антибактериального препарата при рецидивирующем цистите должен осуществляться с учетом особенностей эпидемиологии и индивидуальных характеристик пациента.
Согласно федеральным российским клиническим рекомендациям по антимикробной терапии и профилактике инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов 2015 года фосфомицина трометамол (оригинальный препарт монурал) может применяться в качестве препарата первого выбора при:
- остром цистите в дозировке 3 г однократно;
- рецидивирующем цистите 3 г 1 раз в 10 дней, курсом до 3 месяцев;
- бессимптомной бактериурии у беременных 3 г однократно при выявлении возбудителя, чувствительного к указанному препарату.
Оптимальные подходы к ведению пациентов с инфекционно-воспалительными урологическими заболеваниями требуют дальнейшего изучения, обсуждения и анализа в рамках научно-практических конференций и экспертных советов врачей-урологов с привлечением специалистов смежных областей (дерматовенерологов, клинических микробиологов, терапевтов, клинических фармакологов), а также в ходе регулярных долгосрочных образовательных программ, направленных на обмен опытом и обучение современным подходам к лечению урологических инфекций.
