Прогнозирование преждевременных родов путем комбинированного определения цитокинов и внеклеточной ДНК
Цель исследования. Определение прогностической значимости комбинированного определения уровней общей и плодовой внеклеточной ДНК и цитокинов при преждевременных родах.Красный А.М., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Садекова А.А., Сарибекова А.Г., Кокоева Д.Н., Салпагарова З.Х., Меджидова М.К., Вторушина В.В., Кречетова Л.В.
Материал и методы. Исследование проведено у 80 женщин. Основную группу составили 47 пациенток со спонтанными преждевременными родами, разделенные по срокам: 22–27 недель 6 дней (10), 28–33 недели 6 дней (13) и 34–36 недель 6 дней гестации (24). Группу контроля – 33 женщины с физиологически протекающей беременностью, родившие в срок. Уровень общей и плодовой внеклеточной ДНК в плазме крови оценен количественным ПЦР-анализом, путем определения концентрации промотора гена RASSF1A и его гиперметилированной части. Определение содержания цитокинов IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, GM-CSF, IFNγ и TNFα проведено мультиплексным методом. Прогностическая ценность была определена методом логистической регрессии.
Результаты. В основной группе уровень IL-6 был повышен на 22–27 неделе 6 дней беременности, при этом в 60% (p=0,003) случаев были обнаружены признаки внутриутробной инфекции. Уровень IL-8 был значительно увеличен в основной группе на 28–33 неделе 6 дней и 34–36 неделе 6 дней беременности. Различий между группами в частоте внутриутробной инфекции на 28–33 неделе 6 дней не наблюдалось. В основной группе на 34–36 неделе 6 дней в 37,5% случаев диагностирована внутриутробная инфекция (p=0,01). Концентрация плодовой внеклеточной ДНК была увеличена на 28–33 неделе 6 дней беременности. Для прогнозирования преждевременных родов при сроке 22–27 недель 6 дней наиболее точным было одновременное определение IL-6 и общей внеклеточной ДНК – AUС: 0,925 (95% CI, 0,83–1); при сроке 28–33 недели 6 дней одновременное определение IL-8 и плодовой внеклеточной ДНК – AUС: 0,92 (95% CI, 0,85–1); при сроке 34–36 недель 6 дней одновременное использование IL-8, общей и плодовой внеклеточной ДНК – AUС=0,92 (95% CI, 0,85–1).
Заключение. Комбинированное определение внеклеточной ДНК и цитокинов является перспективным подходом для прогнозирования преждевременных родов.
Ключевые слова
преждевременные роды
интерлейкин-6
интерлейкин-8
общая внеклеточная ДНК
плодовая внеклеточная ДНК
Список литературы
- Сухих Г.Т., Серов В.Н., Адамян Л.В., Филиппов О.С., Баев О.Р., Клименченко Н.И., Тетруашвили Н.К., Тютюнник В.Л., Ходжаева З.С., Холин А.М.Преждевременные роды. Клинические рекомендации (протокол). М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2014. 35с.
- Hadži-Lega M., Markova A.D., Stefanovic M., Tanturovski M. Interleukin 6 and fetal fibronectin as a predictors of preterm delivery in symptomatic patients. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2015; 15(1): 51-6.
- Ковальчук Л.В., Игнатьева Г.А., Ганковская Л.В., ред. Иммунология. Практикум. Учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012. 176с.
- Suryanegara K., Kawilarang S. Difference of maternal serum interleukin-8 in preterm labor and normal pregnancy. Med. J. Obstet. Gynecol. 2017; 5(4): 1108.
- Савельева Г.М., Шалина Р.И., Курцер М.А., Клименко П.А., Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Плеханова Е.Р., Выхристюк Ю.В., Лебедев Е.В. Преждевременные роды как важнейшая проблема современного акушерства. Акушерство и гинекология. 2012; 8-2: 4-10.
- Bogavac M., Brkić S., Celić D., Simin N., Matijasević J., Ilić T. Interferon gamma, interleukin 8 and interleukin 10 in serum of patients with the cervical infection and symptoms of the imminent preterm delivery. Srp. Arh. Celok. Lek. 2013; 141(9-10): 623-8.
- Szpecht D., Gadzinowski J., Nowak I., Cygan D., Seremak-Mrozikiewicz A., Kurzawińska G. et al. The significance of IL-1β +3953C>T, IL-6 -174G>C and -596G>A, TNF-α -308G>A gene polymorphisms and 86 bp variable number tandem repeat polymorphism of IL-1RN in bronchopulmonary dysplasia in infants born before 32 weeks of gestation. Cent. Eur. J. Immunol. 2017; 42(3): 287-93.
- Chaemsaithong P., Romero R., Korzeniewski S.J., Martinez-Varea A., Dong Z., Yoon B.H. et al. A rapid interleukin-6 bedside test for the identification of intra-amniotic inflammation in preterm labor with intact membranes. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2016; 29(3): 349-59.
- Romero R., Grivel J.C., Tarca A.L., Chaemsaithong P., Xu Z., Fitzgerald W. et al. Evidence of perturbations of the cytokine network in preterm labor. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 213(6): 836. e1-836. e18.
- Illanes S., Gomez R., Fornes R., Figueroa-Diesel H., Schepeler M., Searovic P. et al. Free fetal DNA levels in patients at risk of preterm labour. Prenat. Diagn. 2011; 31(11): 1082-5.
- Quezada M.S., Francisco C., Dumitrascu-Biris D., Nicolaides K.H., Poon L.C. Fetal fraction of cell-free DNA in maternal plasma in the prediction of spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2015; 45(1): 101-5.
- Jakobsen T.R., Clausen F.B., Rode L., Dziegiel M.H., Tabor A. High levels of fetal DNA are associated with increased risk of spontaneous preterm delivery. Prenat. Diagn. 2012; 32(9): 840-5.
- Dugoff L., Barberio A., Whittaker P.G., Schwartz N., Sehdev H., Bastek J.A. Cell-free DNA fetal fraction and preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 215(2): 231. e1-7.
- József L., Khreiss T., El Kebir D., Filep J.G. Activation of TLR-9 induces IL-8 secretion through peroxynitrite signaling in human neutrophils. J. Immunol. 2006; 176(2): 1195-202.
- Dhallan R., Au W.C., Mattagajasingh S., Emche S., Bayliss P., Damewood M. et al. Methods to increase the percentage of free fetal DNA recovered from the maternal circulation. JAMA. 2004; 291(9): 1114-9.
- Chan K.C., Ding C., Gerovassili A., Yeung S.W., Chiu R.W., Leung T.N. et al. Hypermethylated RASSF1A in maternal plasma: A universal fetal DNA marker that improves the reliability of noninvasive prenatal diagnosis. Clin. Chem. 2006; 52(12): 2211-8.
- Красный А.М., Грачева М.И., Садекова А.А., Вторушина В.В., Балашов И.С., Кан Н.Е., Боровиков П.И., Кречетова Л.В., Тютюнник В.Л. Комбинированное исследование общей, фетальной ДНК, цитокинов в плазме крови матери при преэклампсии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017; 164(12): 686-91.
- Arababadi M.K., Aminzadeh F., Hassanshahi G., Khorramdelazad H., Norouzi M., Zarandi E.R. et al. Cytokines in preterm delivery. Lab. Med. 2012; 43(4): 27-30.
- Scharfe-Nugent A., Corr S.C., Carpenter S.B., Keogh L., Doyle B., Martin C. et al. TLR9 provokes inflammation in response to fetal DNA: mechanism for fetal loss in preterm birth and preeclampsia. J. Immunol. 2012; 188(11): 5706-12.
Поступила 13.04.2018
Принята в печать 20.04.2018
Об авторах / Для корреспонденции
Красный Алексей Михайлович, к.б.н., заведующий лабораторией цитологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес:117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, дом 4. Телефон: 8 (495) 438-22-72. E-mail: alexred@list.ru
Кан Наталья Енкыновна, д.м.н., заведующая акушерским отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва ул. Академика Опарина, дом 4. Телефон: 8 (926) 220-86-55.
E-mail: kan-med@mail.ru. Номер Researcher ID B-2370-2015. ORCID ID 0000-0001-5087-5946
Тютюнник Виктор Леонидович, д.м.н., заведующий 1-ым акушерским физиологическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, дом 4. Телефон: 8 (903) 969-50-41.
E-mail: tioutiounnik@mail.ru. Номер Researcher ID B-2364-2015.ORCID ID 0000-0002-5830-5099
Садекова Алсу Амировна, научный сотрудник лаборатории цитологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, дом 4. Телефон: 8 (495) 438-22-72. E-mail: a_sadekova@oparina4.ru
Сарибекова Алена Гарриевна, аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика
В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, дом 4. Телефон: 8 (926) 551-78-24. E-mail: arushanovaa@mail.ru
Кокоева Диана Николаевна, аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика
В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, дом 4. Телефон: 8 (937) 267-44-40. E-mail: dikokoeva@mail.ru
Салпагарова Залина Хусеевна, аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика
В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, дом 4. Телефон: 8 (925) 853-96-22. E-mail: z.salpagarova1990@yandex.ru
Меджидова Маржанат Капуровна, докторант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, дом 4. Телефон: 8 (926) 381-17-10. E-mail: marzhana-m@yandex.ru
Вторушина Валентина Валентиновна, к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики лаборатории иммунологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, дом 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: v_vtorushina@oparina4.ru
Кречетова Любовь Валентиновна, к.м.н., заведующая лабораторией иммунологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, дом 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: l_krechetova@oparina4.ru
Для цитирования: Красный А.М., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Садекова А.А., Сарибекова А.Г., Кокоева Д.Н., Салпагарова З.Х., Меджидова М.К., Вторушина В.В., Кречетова Л.В. Прогнозирование преждевременных родов путем комбинированного определения цитокинов и внеклеточной ДНК. Акушерство и гинекология. 2019; 1: 86-91.
http: // dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.86-91
Также по теме
