Послеродовые кровотечения по-прежнему представляют собой одну из наиболее актуальных проблем современного акушерства. На их долю приходится около 25% материнской смертности [1–3]. В настоящее время для профилактики кровотечений в последовом и раннем послеродовом периодах применяют препараты, усиливающие сократительную способность матки, утеротоники. Вместе с тем выбор препарата для профилактики, эффективность его применения и побочные эффекты остаются предметом дискуссии.
С древних времен известен ряд веществ, в основном растительного происхождения, которые обладают способностью вызывать и усиливать маточные сокращения. В папирусе Эберса, который был обнаружен при раскопках в Луксоре (Фивы) и возраст которого насчитывает более 3500 лет, среди лекарственных растений, способствующих маточным сокращениям, перечислены конопля, сельдерей, можжевельник. В начале нашей эры древнегреческий врач Диоскорид в своем труде «О лекарственных веществах», который составил основу западно-европейской лечебной практики, описал утеротоническое действие цикламена, а в 17 веке английский травник J. Gerard обнаружил подобные свойства у кервеля [6].
Первыми из современных высокоэффективных средств, стимулирующих сокращения миометрия, стали алкалоиды спорыньи. История их открытия связана с эпидемиями эрготизма (антониева огня), обусловленными употреблением в пищу злаковых, в первую очередь ржи, пораженной грибком Claviceps (спорынья, или маточные рожки). Было отмечено, что при эрготизме, кроме характерного поражения нервной системы, у беременных начинались сокращения матки и происходил выкидыш, или начинались роды. Эту особенность спорыньи использовали для стимуляции сокращений матки у беременных, что часто приводило к гипертонусу, преждевременной отслойке плаценты, внутриутробной смерти плода. В начале ХХ века были выделены алкалоиды спорыньи в чистом виде, и на их основе созданы лекарственные препараты, которые в настоящее время применяют для сокращения матки после родов или аборта. В 1940 г. E. Davis впервые предложил вводить 0,2 мг эргометрина внутривенно в момент рождения головки плода для профилактики кровотечений.
Другим, широко распространенным средством, вызывающим сокращения матки, является окситоцин (синтоцинон). История применения окситоцина началась с выявления утеротонических свойств экстракта задней доли гипофиза в экспериментах H. Dale, который затем передал свои данные известному акушеру W.B. Bell (основателю Королевского колледжа акушеров-гинекологов). В 1909 г. он опубликовал результаты применения экстракта на практике. Через два десятилети в лаборатории Kamm были выделены две фракции экстракта задней доли гипофиза: окситотическая (Pitocin) и вазопрессорная (Pitressin). В 50-х гг. прошлого века Du Vigneaud описал химическую структуру этих фракций, а затем впервые синтезировал окситоцин. За цикл этих работ Du Vigneaud был удостоен Нобелевской премии [6]. В настоящее время также используют синтетический аналог окситоцина – карбетоцин, период полужизни которого в несколько раз больше. Кроме того, был синтезирован комбинированный препарат – синтометрин, содержащий одновременно окситоцин и эргометрин.
Следующими веществами, у которых были обнаружены утеротонические свойства и которые в настоящее время играют важную роль в лечении нарушений сократительной активности матки, явились простагландины. Открытие этих веществ и происхождение названия связаны с наблюдениями акушеров-гинекологов, обративших внимание на активацию сокращений матки при проведении искусственной инсеминации («простагландин» – от «glandula prostatica»). В 1935 г. U. Von Euler впервые выделил простагландин из семенной жидкости. За серию последующих работ, включавших описание представителей семейства простагландинов, J.R. Vane, K.S.D. Bergström и B.I. Samuelsson в 1982 г. получили Нобелевскую премию. В настоящее время в акушерской практике распространены аналоги простагландинов F2α – карбопрост, динопрост; Е1 – мизопростол; Е2 – динопростон, сульпростон. Из них для профилактики и лечения послеродовых кровотечений используют аналоги
простагландинов F2α и Е1.
Среди всех перечисленных утеротоников наиболее распространенным является окситоцин. D.R. Elbourne и соавт. [11] в систематическом обзоре семи рандомизированных клинических исследований (РКИ), включившем более 3000 женщин показали, что профилактическое использование окситоцина существенно снижало риск первичного послеродового кровотечения и потребность в терапевтическом лечении утеротониками по сравнению с наблюдениями без проведения медикаментозной профилактики. Следует отметить, что в проведенном исследовании варьировали дозы и пути введения окситоцина, использовали как активную, так и выжидательную тактику ведения третьего периода
родов. Исследователями отмечена незначительная тенденция более высокой частоты ручного выделения плаценты в группе женщин, получавших окситоцин, по сравнению с женщинами, получавшими плацебо (4,6 против 3,8%).
Одним из известных гемодинамических эффектов окситоцина является гипотензия, зависящая от скорости и дозы его введения. G. Davies и соавт. [10] в плацебо-контролируемом исследовании изучили гемодинамические эффекты от болюсного введения 10 ЕД окситоцина по сравнению с капельной инфузией. Было выявлено, что капельное введение окситоцина сопровождалось более выраженным снижением артериального давления и тахикардией, чем болюсное, а также большей величиной кровопотери. Авторы сделали вывод, что болюсное введение окситоцина не сочетается с неблагоприятными гемодинамическими эффектами и может быть использовано в третьем периоде родов для профилактики кровотечений.
T. Liabsuetrakul и соавт. [20] провели систематический обзор шести РКИ (почти 4000 женщин), посвященных применению препаратов на основе алкалоидов спорыньи по сравнению с плацебо
или отсутствием мер профилактики. Результаты исследования показали, что инъекционная профилактика (внутримышечно или внутривенно) алкалоидами спорыньи значительно снижала
кровопотерю (в среднем на 83,03 мл) и частоту первичных послеродовых кровотечений объемом более 500 мл. Достоверного увеличения частоты задержки плаценты и ее ручного выделения не отмечено. Препараты алкалоидов спорыньи увеличивали частоту рвоты, повышения артериального давления, болезненных сокращений матки, требующих обезболивающей терапии. Одно из РКИ, в котором сравнивали пероральное применение эргометрина и плацебо, не показало достоверных различий.
A.M. Gülmezoglu и соавт. [12] проанализировали результаты 37 РКИ, посвященных применению мизопростола и 9 РКИ – инъекционных форм простагландинов. Всего в исследование вошла 42 621 женщина. Пероральное или сублингвальное применение мизопростола сочеталось с достоверным снижением частоты тяжелых кровотечений и гемотрансфузий. Следует отметить, что в связи с большой гетерогенностью данных анализ тяжелых кровотечений был неполным. В проведенных исследованиях оказалось недостаточно информации для определения эффективности инъекционных простагландинов в снижении частоты тяжелых кровотечений и потребности в дополнительных утеротониках по сравнению с традиционными препаратами (окситоцином или алкалоидами спорыньи).
Характерными побочными эффектами мизопростола является озноб и повышение температуры
тела до 38 °С. Исследование частоты побочных эффектов при применении 600 мкг мизопростола перорально для профилактики кровотечений подтвердило эти данные. Частота озноба и лихорадки у женщин группы мизопростола составила соответственно 52 и 1,4% против 17 и 0,4% в группе плацебо [23].
Значительное число исследований посвящено сравнению действия различных препаратов для профилактики кровотечений в раннем послеродовом периоде. A.M. Cotter и соавт. [9] на основе систематического обзора считают выбор окситоцина предпочтительным для предупреждения патологической кровопотери в родах. Систематический анализ 6 РКИ (более 2800 наблюдений) показал отсутствие достоверных различий в эффективности профилактического применения окситоцина и эргометрина и 5 РКИ (более 2800 наблюдений) – сочетанного применения окситоцина с эргометрином [11]. Применение эргометрина сопровождается повышением уровня артериального давления, которое наиболее заметно в первые 24 ч после родов [15]. В исследовании 2009 г. показано, что внутримышечное введение 1 мл синтометрина не отличалось по профилактической эффективности от применения 10 Ед окситоцина внутривенно. Однако у женщин, получавших комбинированный препарат, достоверно чаще отмечалось повышение уровня диастолического артериального давления более 90 мм рт. ст. в первые 30 мин послеродового периода [24].
Представляют интерес результаты сравнения карбетоцина и окситоцина. Внутримышечное введение 100 мкг карбетоцина после рождения плаценты сочеталось с уменьшением потребности в дополнительном массаже матки по сравнению с внутривенным введением 10 Ед окситоцина в течение 2 ч после родов [8, 27]. Риск головной боли, тремора, гипотензии, тошноты, потливости, болей в области живота, прилива тепла, а также зуда не различался [25]. В сравнении с синтометрином карбетоцин не уступал ему в профилактической эффективности или даже был более эффективен, но при этом на его фоне реже возникали тошнота, рвота и гипертензия, хотя его введение чаще сопровождалось тахикардией [19, 22, 25].
Сопоставляя инъекционный простагландин F2α – карбопрост и метилэргометрин, H. Abdel-Aleem и соавт. [4] обнаружили сокращение продолжительности третьего периода родов и кровопотери при использовании простагландина. При сравнении карбопроста с синтометрином не было обнаружено различий в частоте послеродовых кровотечений, однако введение простагландина достоверно чаще сопровождалось побочными эффектами со стороны желудочнокишечного тракта. При введении карбопроста почти у каждой пятой женщины развивалась диарея, тогда как в группе синтометрина – только в 0,8% наблюдений [17].
Особенно много исследований последних лет было посвящено сравнению мизопростола с другими утеротониками. Так, было обнаружено, что 400 мкг мизопростола перорально после рождения ребенка были также эффективны в предупреждении кровотечения, как 10 ЕД окситоцина внутримышечно [5]. Из побочных эффектов отмечена только тошнота (4% наблюдений). T.F. Baskett и соавт. [7] не нашли различий по уровню снижения гематокрита в послеродовом периоде между 400 мкг мизопростола перорально и 5 ЕД окситоцина внутривенно. Однако потребность в дополнительном применении утеротоника была выше в группе простагландина. Хотя частота озноба и лихорадки была выше при
использовании мизопростола, авторы отмечают, что степень выраженности этих побочных эффектов была легкой и они редуцировались без лечения.
Ректальный путь введения 800 мкг мизопростола использовали в своем плацебо-контролируемом исследовании A. Nasr и соавт. [21]. Данная доза и путь введения мизопростола оказались также эффективны, как 5 ЕД окситоцина в 5 мл Рингер лактата внутривенно. Лихорадка в группе простагландина отмечена в 18,7% наблюдений против 0,8% в группе окситоцина (p<0,001). Авторы рекомендовали данный вариант профилактики для низкобюджетных родовспомогательных учреждений, работающих с большой нагрузкой.
При сублингвальном введении 600 или 400 мкг мизопростола было обнаружено достоверное снижение величины кровопотери и продолжительности третьего периода родов по сравнению с окситоцином и метилэргометрином [26]. В течение первого часа после родов повышение температуры отмечалось значительно чаще в группе мизопростола, при этом частота возрастала с увеличением дозы. Повышение артериального давления зафиксировано только в группе метилэргометрина. Подобные результаты получили в своем исследовании A. Vaid и соавт. [28] при ректальном введении мизопростола, а также J. Harriott и соавт. [14] при сравнении с синтометрином.
Ряд объединенных международных исследований применения простагландинов, в первую очередь мизопростола как компонента активного ведения третьего периода родов, показал, что они не имеют преимуществ перед традиционными утеротониками [12, 13, 16, 18]. Более того, было показано, что 10 ЕД окситоцина внутривенно или внутримышечно сопровождается достоверно меньшей частотой тяжелых кровотечений и повторного применения утеротоников. Вместе с тем в результатах исследований отмечено, что отсутствие особых условий хранения, легкость применения и низкая общая стоимость профилактики являются преимуществами мизопростола. Поэтому его применение может оказаться более практичным и экономически выгодным в условиях нехватки медицинских ресурсов в слабо развитых странах.
Таким образом, обзор данных мировой литературы показывает, что в настоящее время по-прежнему нет окончательного единства в выборе препарата для профилактики кровотечения в третьем периоде родов и раннем послеродовом периоде. Данное положение определяется как исторически сложившимися стереотипами медицинских школ (характерно для развитых стран), так и уровнем доступности препаратов, условий их хранения и применения (для развивающихся).
Вместе с тем, основываясь на сопоставимой эффективности, но меньшей частоте и тяжести побочных эффектов по сравнению с другими утеротониками, специалисты ВОЗ рекомендуют окситоцин как препарат выбора для профилактики кровотечений в родах [29]. Однако при невозможности использовать окситоцин, учитывая проверенную временем эффективность препаратов эргометрина, их применение является допустимым. Такой же подход определен в отношении мизопростола, применять который рекомендуется подготовленным специалистам, учитывающим его потенциальные побочные эффекты.
