Растущий уровень антибиотикорезистентных микроорганизмов на фоне снижения разработки и внедрения в клиническую практику новых препаратов борьбы с возбудителями инфекционных заболеваний знаменуют собой начало «постантибиотиковой эры», которая началась уже лет 10 назад. Однако сейчас в условиях пандемии COVID-19 нерациональная антибиотикотерапия ковидной вирусной инфекции усугубляет проблему резистентности бактериальных возбудителей инфекций вообще, и урологических инфекций в частности. Если говорить о мочевой инфекции, то «вклад» ее в дело усугубления антибиотикорезистентности микроорганизмов существенен. Так, в США 7 млн визитов к врачу в год обусловлены инфекцией мочевыводящих путей (ИМП), включая 2 млн только по поводу цистита, с оценочными затратами в 3,5 млрд долларов [1]. 25% всех выписываемых антибиотиков относятся к лечению ИМП [2]. 80,3% пациентов с ИМП хотя бы один раз получали антибиотики для лечения ИМП. У 53,2% пациентов пришлось изменить антибактериальное лечение вследствие его недостаточной эффективности [3]. Добавьте к этому ненужное применение антибиотиков при бессимптомной бактериурии, при катетер-ассоциированной бактериурии, и мы получим значимый вклад.
— Какие недостатки несет в себе антибиотикотерапия для лечения рецидивов цистита?
— Известно, что у пациентов с рецидивирующими циститами по сравнению со здоровыми людьми отмечается повышенная адгезия уропатогенной кишечной палочки (UPEC) к уроэпителиальным клеткам [4]. Более того, было продемонстрировано, что UPEC может проникать в клетки мочевого пузыря и реплицироваться в них с образованием внутриклеточных бактериальных сообществ [5], которые часто можно обнаружить в уротелиальных клетках у женщин с симптоматическими ИМП, и они могут служить источником рецидива у женщин с рецидивирующими ИМП того же штамма [6]. UPEC является основным патогеном, выделенным от пациентов с ИМП (>85%), за остальные случаи ИМП ответственны другие грам-отрицательные палочки (например, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae) и грамположительные кокки (например, Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis) [7]. Рецидив бактериального цистита определяется как возникновение более двух эпизодов острого цистита за 6 мес или трех эпизодов за 12 мес [8]. Ежегодная частота цистита у женщин оценивается в 30 случаев на 1000 человек [9], при этом примерно у 20–40% рецидивы возникают в течение 6–12 мес [10, 11]. Долгосрочное использование низких доз антибиотиков в настоящее время является краеугольным камнем профилактического лечения рецидива ИМП. Эту тактику рекомендуют многие международные рекомендации. Действительно, эта оригинальная стратегия кажется эффективной с ограниченным экологическим воздействием на местную микробиоту кишечника, по данным долгосрочного наблюдения [12]. Однако продолжительное использование антибиотиков часто приводит к появлению микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью [13] и увеличивает стоимость лечения и нежелательные побочные действия антимикробных препаратов, в частности диарею и тошноту. В наших российских федеральных клинических рекомендациях мы не советуем применять длительную профилактику рецидивов цистита низкими дозами антимикробных препаратов [14]. Более того, исследования Tomasso Cai показали, что при антимикробном лечении асимптоматической бактериурии в группе женщин с рецидивирующей ИМП по сравнению с нелеченой группой пациенток было 29,7% рецидивов против 7,6% за 6 мес и 46,8 против 13,1% рецидивов за 12 мес (р <0,0001) [15].
— Какие методы ведения пациентов с РИМП активно используются в медицинской практике?
— В настоящее время применяются различные методы ведения пациентов с РИМП. Это и поведенческие меры: уменьшение сексуальной активности; уменьшение применения спермицидов; мочеиспускание и подмывание после коитуса; подмывание спереди-назад; обильное питье (+1,5 л воды в сутки). Из неантимикробных методов профилактики рецидивов инфекции рекомендуют [14]:
- местное (интравагинальное) применение эстрогенов у женщин в постменопаузе;
- внутрипузырные инстилляции препаратов гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата;
- иммунопрофилактику (лиофилизированный бактериальный лизат 18 штаммов кишечной палочки Уро-Ваксом®).
— Иммуномодулирующие препараты. Что это и их роль в терапии РИМП?
— Традиционная антибактериальная терапия практически не оказывает влияния на состояние антимикробного иммунитета у больных хроническим циститом, и ее лечебный эффект связан с прямым бактерицидным действием. При этом если не произошло полной эрадикации возбудителя или имеются условия для его персистенции, а именно создание внутриклеточных бактериальных сообществ внутри зонтичных клеток или покоящихся внутриклеточных резервуаров в клетках переходного слоя слизистой оболочки мочевого пузыря [16], на которые не действуют антибактериальные препараты, даже если они туда проникнут, то при сниженной антимикробной защите организма остаются предпосылки для рецидивирования воспалительного процесса, что часто и происходит. В этих условиях именно иммунотерапия за счет восстановления, хоть и временного, адекватной функции основных звеньев иммунного ответа может повысить эффективность лечения этой группы пациентов. Возможно совместное использование Уро-Ваксома® c антибактериальной терапией для лечения и профилактики рецидивов инфекции мочевых путей, в частности циститов [17].
— Каков механизм действия иммуномодулирующих препаратов (в частности, препарата Уро-Ваксом)?
— Пероральное применение препарата Уро-Ваксом® активирует врожденную иммунную систему, действуя на набор рецепторов. Он способен стимулировать иммунную систему хозяина посредством активации дендритных клеток, полученных из моноцитов, для продуцирования антител и цитокинов. Это активирует врожденный иммунитет и фагоцитоз в Пейеровых бляшках через патоген-распознающие рецепторы, далее это вызывает поляризацию Т-клеток-хелперов CD4 и продукцию поликлональных IgG и IgA, и, как было показано, в модели на мышах ведет к уменьшению гистопатологических симптомов воспаления в мочевом пузыре [3].
— Насколько эффективны иммуномодулирующие препараты в терапии РИМП?
— Различные клинические исследования эффективности применения Уро-Ваксом® были проведены у пациентов с РИМП с различным дизайном и уровнем качества.
В НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России в 2012–2015 гг. проводилось исследование женщин с рецидивирующим циститом по изучению клинико-бактериологической эффективности препарата Уро-Ваксом® в дозировке 6 мг 1 раз в день в течение трех месяцев в сравнении с традиционной поведенческой терапией. Лечение рецидивов цистита в обеих группах проводили препаратом фуразидин по 100 мг 3 раза в день в течение 7 дней. В качестве критериев эффективности лечения использовали иммунологические показатели гуморального и клеточного (мукозального) иммунитета, данные микробиологического обследования больных на фоне терапии и после ее прекращения, а также частоту развития рецидива цистита в период 6-месячного наблюдения. Положительный бактериологический результат (эрадикация возбудителя или снижение микробного числа в моче) в группе иммунотерапии через 1 и 3 мес был достигнут в 96,7 и 73,3% случаев соответственно, тогда как в группе антимикробной терапии – в 73,3 и 66,7% соответственно. Интересно, что в конце 6-месячного периода наблюдения положительный бактериологический результат сохранился на том же уровне, что и через 3 мес после лечения препаратом Уро-Ваксом® – 73,3 против 50% в группе сравнения.
Аналогичная зависимость отмечена и в отношении частоты развития рецидивов цистита. Если в течение первого месяца лечения в обеих группах больных рецидивов не было отмечено, то к концу трехмесячного курса терапии они развились у 20% больных, получавших иммунотерапию, и у 33,3% больных в группе сравнения. К концу шестимесячного периода наблюдения (в течение трех месяцев после прекращения лечения) количество женщин с рецидивом цистита возросло в обеих группах, составив 33,3% в 1-й группе женщин и 50% во 2-й группе [18].
Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что Уро-Ваксом® снижает частоту рецидивов цистита у женщин в постменопаузе на 65% по сравнению с 6-месячным периодом до старта терапии [19].
В России в 2015 г. была проведена проспективная наблюдательная программа FLORA. В 5 клиниках пациенткам с РИМП назначали цефиксим по 400 мг 1 раз в день (средняя длительность терапии 8,3±1,1 дня) перед началом исследования по поводу рецидива цистита и Уро-Ваксом® по 1 капс. в дозировке по 6 мг 1 раз в день (средняя длительность терапии 95,2±17,9 дня) как профилактика рецидивов цистита. Период наблюдения – 6 мес от начала лечения. Среднее число обострений до лечения на 1 пациентку было 2,8; после 6 мес наблюдения – 0,2 (р <0,001). Средняя продолжительность рецидива до и после 6 мес наблюдения равнялась 8,7 и 0,5 дня соответственно (р <0,001). Средняя продолжительность лечения антибиотиками рецидивов ИМП до и через 6 мес после наблюдения была 10 и 1 день соответственно. Таким образом, у пациенток с РИМП через 6 мес отмечено уменьшение среднего количества обострений на 93% по сравнению с исходным уровнем (2,8±1,0 против 0,2±0,4) [20]. В схожих исследованиях [21, 22] по оценке динамики числа рецидивов через 6 мес у пациенток, принимавших Уро-Ваксом®, в течение 3 мес после стандартного курса антибиотикотерапии продемонстрировано снижение количества обострений на 62–76%.
В настоящее время проведено 4 метаанализа [23–26], оценивающих 24 рандомизированных плацебо-контролирующих клинических исследования, с высокой степенью доказательности, показывающих высокую эффективность иммунных препаратов для профилактики рецидивов цистита.
Пять международных исследований показали эффективность дозирования Уро-Ваксом® в течение 90 дней по 1 капс. в день, а одно исследование – эффективность бустерной дозировки (сначала непрерывной 3-месячной терапии OM-89 (Уро-Ваксом®) так же по 1 капс. в день, далее 3-месячный перерыв и затем повторное использование препарата первые 10 дней каждого месяца в течение трех месяцев [27]. Среднее количество ИМП было значительно ниже у пациентов, пролеченных OM-89 во всех проанализированных исследованиях (в среднем 39%). OM-89 показал более высокую клиническую эффективность у пациентов с более высоким риском и с большим количеством эпизодов ИМП, а также хороший профиль безопасности.
По сравнению с другими неантибактериальными стратегиями профилактики рецидивирующей ИМП Уро-Ваксом® продемонстрировал лучшую эффективность, что нашло отражение в рамках международных и российских клинических рекомендаций в виде наивысшего уровня доказательств (1а) и сильного характера рекомендаций [28, 29]. Тем не менее по ведению пациентов с рецидивирующей инфекцией нижних мочевыводящих путей нет консенсуса, требуются дальнейшие РКИ, использующие единообразие определений и более крупные выборки популяции.
Библиография
1. Renard J., Ballarini S., Mascarenhas T. et al. Ruccurent Lower Urinary tract infections Have a Detrimental Effect on Patient Quality of life: a Prospective, Observational Study. Infect Dis Ther. 2014;4(1):125–135. doi: 10.1007/s40121-014-0054-6.
2. Dielubanza E.J., Schaeffer A.J. Urinary tract infections in women. Med Clin North Am 2011;95(1):27–41. doi: 10.1016/j.mcna.2010.08.023.
3.Wagenlehner F., Wullt B., Ballarini S. et al. Social and economic burden of recurrent urinary tract infections and quality of life: a patient web-based study (GESPRIT). Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2018;18(1):107–117. doi: 10.1080/14737167.2017.1359543.
4. Schaeffer A.J., Jones J.M., Dunn J.K. Association of in vitro Escherichia coli adherence to vaginal and buccal epithelial cells with susceptibility of women to recurrent urinary-tract infections. N Engl J Med. 1981;304:1062–1066. doi: 10.1056/nejm198104303041802.
5. Mulvey M.A., Schilling J.D., Hultgren S.J. Establishment of a persistent Escherichia coli reservoir during the acute phase of a bladder infection. Infect. Immun. 2001;69:4572–4579. doi: 10.1128/iai.69.7.4572-4579.2001.
6. Beerepoot M.A.J., den Heijer C.D.J., Penders J. et al. Predictive value of Escherichia coli susceptibility in strains causing asymptomatic bacteriuria for women with recurrent symptomatic urinary tract infections receiving prophylaxis. Clin Microbiol Infect. 2012;18:E84–E90.
7. Flores-Meireles A., Walker J., Caparon M., Hultgren S. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options. Nat Rev Microbiol. 2015;13:269–284. doi: 10.1038/nrmicro3432.
8. Professionals S.-O. EAU Guidelines: Urological Infections [Internet]. 2019. Available online at: https://uroweb.org/guideline/ urological-infections (accessed July 9, 2019).
9. Laupland K.B., Ross T., Pitout J. D. D. et al. Community-onset urinary tract infections: a population-based assessment. Infection. 2007;35:150–153. doi: 10.1007/s15010-007-6180-2.
10. Ikähelmo R., Siitonen A., Heiskanen T. et al. Recurrence of urinary tract infection in a primary care setting: analysis of a I-year follow-up of 179 women. Clin Infect Dis. 1996;22, 91–99. doi: 10.1093/clinids/22.1.91.
11. Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden. Infect Dis Clin North Am. 2014;28:1–13. doi: 10.1016/j.idc.2013.09.003.
12. Poirier C., Dinh A., Salomon J. et al. Antibiotic cycling prevents urinary tract infections in spinal cord injury patients and limits the emergence of multidrug resistant organism. J Infect. 2015;71:491–493. doi: 10.1016/j.jinf.2015.06.001.
13. Beerepoot M.A.J., ter Riet G., Nys S. et al. Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women. Arch Intern Med. 2012;172:704–712.
14. Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Руднов В.А. и др. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Федеральные клинические рекомендации. М.: Издательский дом «Уромедиа», 2020. 110 с.
15. Cai T., Mazzoli S., Mondaini N. et al. The role of asymptomatic bacteriuria in young women with recurrent urinary tract infections: to treat or not to treat? Clin Infect Dis. 2012;55(6):771–77. doi: 10.1093/cid/cis534.
16. Apodaca G. Uroepithelium: Not just a passive barrier. Тraffic. 2004;5:117–128. doi: 10.1046/j.1600-0854.2003.00156.x.
17. Инструкция по медицинскому применению препарата Уро-Ваксом® (ЛРС-011541/01 от 06.10.2011).
18. Ахматова Н.К., Хоменков В.Г., Волкова Е.М. и др. Бактериальные лизаты Escherichia coli cтимулируют продукцию дефензинов нейтрофилами периферической крови. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2016;4:50–55.
19. Popa G., Lauber K–D., Rothe H., Rugendorff E. Rezidivierende Harnwegsinfektionen in der Postmenopause. Wirksamkeit einer oralen Immuntherapie mit E. Coli–fraktionen. Munch Med Wschr. 1996;138:713–716.
20. Лоран О.Б., Коган М.И., Синякова Л.А. и др. Рациональная терапия рецидивирующих инфекций нижних мочевыводящих путей. Результаты проспективной наблюдательной программы по оценке эффективности и безопасности применения препаратов Цефорал® Солютаб® и Уро-Ваксом® у пациенток с рецидивирующими неосложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей (FLORA). Урология. 2015;4:12–18.
21. Tammen H., Frey Ch. Treatment of recurrent urinay tract infections with Uro-Vaxom®. Open multicenter study with 521 patients. Urologe B. 1988;28:294–296.
22. Baertschi R., Balmer J.A., Eduah S.B. et al. Bacterial extract for the prevention of recurrent urinary tract infections in pregnant women: a pilot study. Int J Immunother. 2003;19:25–31.
23. Naber K.G., Cho Y.-H., Matsumoto T., Schaeffer A.J. Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis Int J Antimicrob Agents. 2009;33:111–19. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2008.08.011.
24. Beerepoot M.A.J., Geerlings S.E., van Haarst E.P. et al. Nonantibiotic prophylaxis for recurrent urinary tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Urol. 2013;190(6):1981–89. doi: 10.1016/j.juro.2013.04.142.
25. Aziminia N., Hadjipavlou M., Philippou Y. et al. Vaccines for the prevention of recurrent urinary tract infections: a systematic review. Br J Urol Int. 2019;123(5):753–768. doi: 10.1111/bju.14606.
26. Prattley S., Geraghty R., Moore M., Somani B.K. Role of Vaccines for Recurrent Urinary Tract Infections: A Systematic Review. Eur Urol Focus. 2020;6(3):593–604. doi: 10.1016/j.euf.2019.11.002.
27. Bauer H.W., Alloussi S., Egger G. et al. Multicenter UTI Study Group. A long-term, multicenter, double-blind study of an Escherichia coli extract (OM-89) in female patients with recurrent urinary tract infections. Eur Urol. 2005;47(4):542–48; discussion 548. doi: 10.1016/j.eururo.2004.12.009.
28. Bonkat G., Bartoletti R., Bruyere F. et al. EAU Guidelines on Urological Infections. 2019. 52 p.
29. Клинические рекомендации Минздрава России «Цистит бактериальный у взрослых» от 2019 года. Доступны на: https://www.ooorou.ru/public/uploads/ROU/Files/КР%20ЦИСТИТ%20МЗ%20ПРИНЯТ%2023.01.19-конвертирован.pdf
