Одна из главных проблем материнской и перинатальной смертности
Основную часть первой научной сессии специалисты посвятили обсуждению одной из самых сложных акушерских проблем – преэклампсии (ПЭ). Современный взгляд на это специфическое осложнение, возникающее во второй половине беременности, представила почетная заведующая кафедрой, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., академик РАН, профессор Ираида Степановна Сидорова. Она назвала ПЭ одной из главных проблем акушерства, которую врачи пытаются решить в течение уже целого столетия. Именно ПЭ стала причиной высоких показателей материнской и перинатальной смертности в 2016 году почти в 30 регионах страны.
Прежде всего академик Сидорова обратила внимание специалистов на симптомы ПЭ, которые проявляются после 20-й недели беременности: «Если врач отмечает у женщины артериальную гипертензию (более 140/90 мм рт. ст.), протеинурию (более 0,3 г/сутки), отеки, в основе которых лежит повреждение эндотелия сосудов (эндотелиальная дисфункция), он обязан поставить диагноз «преэклампсия». Докладчик привела результаты патоморфологического исследования пациенток, умерших от тяжелого гестоза, в которых показано, что и плацента, и сосуды матки, а также почки, печень и головной мозг имели прежде всего поражения эндотелия (эндотелиоз).
Далее И.С. Сидорова остановилась на морфологических маркерах прорыва гемостатического барьера при деэндотелизации, обратив внимание врачей на повреждение всех 6 слоев коры головного мозга, где после приступа эклампсии происходит резкое уменьшение количества клеток. «Последние исследования показали присутствие острого деструктивного эндотелиоза в сосудах головного мозга – когда эндотелиоциты полностью десквамированы и сгруппированы «комками» внутри просветов сосудов и при этом происходит выраженная реакция на NSE (нейрон-специфическая енолаза) в эндотелии мозговых капилляров. Это еще раз подчеркивает сложность патогенеза, который приводит к тяжелым осложнениям, – сказала профессор Сидорова. – Несмотря на разнообразие клинического течения, все морфологические изменения органов-мишеней имеют единообразную картину: гипоперфузию, гиперкоагуляцию, снижение количества капилляров, потерю фенотипических свойств артерий, вен и капилляров и повреждение эндотелия, разрушение митохондрий и преобладание тромбогенных, антиангиогенных и вазоконстрикторных свойств. Именно этим характеризуется преэклапмсия».
Во всех докладах прозвучала тема диагностики преэклампсии, и современные подходы к ней требуют отдельного обсуждения. В ряде исследований установлено, что ПЭ характеризуется нарушением соотношения между ангиогенными и анти-ангиогенными факторами, а именно низкой сывороточной концентрацией свободного фактора роста плаценты (PIGF) и высокой концентрацией растворимых рецепторов fms-подобной тирозикиназы-1 (sFlt1) и эндоглин (sEng), по сравнению с физиологической беременностью [1]. Именно эти маркеры, определение концентрации которых возможно из сыворотки крови, способствуют своевременной дифференциальной диагностике данного состояния, должным образом дополняя вышеупомянутые параметры, такие как АД и белок в моче.
В наиболее современном исследовании PROGNOSIS, опубликованном в 2016 году в New England Journal of Medicine, была также доказана применимость данных маркеров для краткосрочного прогнозирования преэкламписии и определена пороговая точка для подтверждения/исключения вероятности развития данного состояния. Пороговая точка отношения sFlt1: PIGF, равная 38 и ниже, имеет значение в прогнозировании отсутствия ПЭ [3].
По словам докладчика, ПЭ оказалась более сложной патологией, чем только артериальная гипертензия (АГ) и почечная протеинурия, причем она является не только гипертонической энцефалопатией. «Оказалось, что это эндотелиальная дисфункция ведет к повреждению главного звена регуляции и жизнеобеспечения – сосудов и гемостаза. Эндотелиоциты могут увеличиваться в объеме в 10, в 100 раз, а плотность капиллярной сети уменьшается, увеличивая проницаемость сосудистой стенки. Происходит десквамация отдельных участков эндотелиальной выстилки сосудов, нарушается баланс внутри- и внеклеточной воды, продукции агонистов и антагонистов. При этом изменения морфологии нарушают фенотипические функциональные особенности клеток, что влечет за собой митохондриальную дисфункцию», – отметила И.С. Сидорова. Также докладчик подчеркнула, что наличие и выраженность изменений лабораторных и функциональных показателей отражает патогенетическую сущность развивающейся ПЭ.
Затем академик Сидорова обратила внимание практических акушеров на наступление момента, когда необходимо оценить границу непредотвратимости. А именно – когда у пациентки на фоне применения антигипертензивных препаратов происходят эпизоды повышения артериального давления (АД) до 160/110 мм рт.ст. и выше, а при иллюзорном улучшении состояния ПЭ прогрессирует. «Организмы матери и плода не справляются с нарастающей патологией, происходит срыв систем ауторегуляции, а также глубокие изменения и распространенность повреждения эндотелиальной выстилки сосудов. Это означает, что необходимо срочное родоразрешение, – разъяснила докладчик. – Ведь далее наступает состояние, называемое «near miss» («почти умерший»), преэклампсия не останавливается и не имеет обратного течения, ее нельзя вылечить – только прекратить беременность».
Несмотря на невозможность лечения ПЭ, лектор отметила ряд современных подходов к профилактике этой проблемы, разработанных ВОЗ в 2011 году. Так, к препаратам, способным предотвратить судорожные приступы, относится сульфат магния. Кроме того, ВОЗ рекомендована инфузионная терапия (кристаллоиды, ГЭК), антигипертензивные препараты (допегит, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы), а также глюкокортикоиды для профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденного.
Можно ли предотвратить?
Профессор Дарио Манфеллотто, возглавляющий медицинскую клинику в одном из госпиталей Рима (Италия), остановился на классификации заболевания и упомянул о существовании ранней и поздней ПЭ с разным патогенезом: в первом случае определяющую роль играет плацента, во втором – состояние здоровья беременной. Таким образом, по словам докладчика, существует два аспекта заболевания: при ранней ПЭ меняется циркуляция крови в плаценте, в ней наблюдаются воспалительные процессы и ограничение роста плода, хотя при этом мать остается здорова в начале беременности; в случае поздней ПЭ можно наблюдать нормальное состояние плаценты, однако происходит ухудшение здоровья женщины. И в том, и в другом случае можно наблюдать эндотелиальную дисфункцию.
Можно ли предотвратить ПЭ? Отвечая на этот вопрос, профессор Манфеллотто рассмотрел основные факторы риска возникновения заболевания. К ним он отнес, в первую очередь, все виды искусственного оплодотворения и генетическую предрасположенность пациентки к ПЭ. В одном из исследований, проведенных профессором Манфелотто и его коллегами среди итальянских женщин, было обнаружено, что ген GSTA1 ассоциируется с увеличением риска выкидыша и артериальной гипертензии. Поэтому, чтобы предотвратить эти процессы, по мнению профессора Манфеллотто, необходимо постоянно контролировать давление пациентки и своевременно проводить УЗИ и эхокардиограмму, наблюдая за изменениями в сердце и предсказывая риск острой гипертензивной кардиопатии, которая исчезает спустя несколько недель после родов.
Профессор Манфеллотто отметил, что у пациентки, склонной к ПЭ, существует риск заболеваний почек, сердечно-сосудистой системы и эндотелиальной дисфункции в более поздние годы жизни, в период менопаузы, поскольку беременность является «стресс-тестом», способствующим их проявлению.
Современный взгляд на преэклампсию
Профессор кафедры акушерства и гинекологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н. Татьяна Викторовна Шеманаева начала свой доклад с международной статистики. Она отметила, что частота ПЭ в Европе составляет 2–3 случая на 10 тысяч родов, в США в последние годы отмечен рост частоты ПЭ, причинами для которого стали увеличение количества пациенток с ожирением, диабетом и артериальной гипертензией. В структуре причин материнской и перинатальной смертности ПЭ занимает первостепенные позиции, а ее течение часто принимает атипичный характер.
«Если при наступлении беременности в организме женщины происходят изменения, которые характеризуются частичной перестройкой с повышением сосудистой резистентности, то в результате возникает плацентарный стресс, – сказала профессор Т.В. Шеманаева. – Дальнейшее усугубление ситуации зависит от факторов риска, которые складываются в материнском организме. Так возникает материнский ответ и развивается дисбаланс процессов, который может приводить к неблагоприятным исходам в рамках преэклампсии. Безусловно, мы должны помнить, что преэклампсия начинается после 20 недель беременности, но она может себя никак не проявлять. Однако клиническими особенностями в рамках эпителиальной дисфункции являются хронический ДВС-синдром, генерализованный вазоспазм, гиповолемия, нарушение реологических свойств крови, гипоперфузия тканей, ишемические и некротические изменения тканей». По словам Т.В. Шеманаевой, тесты, обладающие чувствительностью и специфичностью для ранней диагностики ПЭ, обсуждаются во всем мире, и в первую очередь среди них стоит упомянуть PI в МА, РАРР-А, AFP, hCG, ингибин А.
Далее докладчик рассказала об исследовании случаев ПЭ, произошедших за последний год, проведенном на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Женщины, принимавшие участие в исследовании, были разделены на две группы: тех, у кого ПЭ произошла на 26–31-й неделе беременности, и тех, у кого это состояние наблюдалось на 34–37-й неделе. Беременным были проведены УЗИ и клинико-морфологическая оценка плодово-плацентарного комплекса. В основном это были повторно родящие женщины с отягощенным анамнезом, активным проявлением анемии в период беременности и высокой частотой заболеваемости ОРЗ и мочевыводящих путей. У половины женщин отмечалась артериальная гипертензия и угроза преждевременных родов. В течение беременности АД у женщин первой группы достигало 169/110 мм рт. ст., у второй – 163/97 мм рт. ст. Длительность манифестации гипертензии продолжалось 6,3 недели в первой группе, 8,2 недели – во второй, а уровни протеинурии были нехарактерными для тяжелой ПЭ (1,9 – в первой группе, 1,6 – во второй). Обращало на себя внимание наличие синдрома задержки роста плода (СЗРП) в первой группе – у каждой третьей пациентки, во второй – в 80% случаев. При анализе кровотока в среднемозговой и маточной артериях отметились нарушения в 100% случаев, что повлияло на вес и рост плода (в первой группе – 1428 г/38,8 см, во второй – 2210 г/45,9 см). Пациентки были родоразрешены в результате нарастающей тяжести ПЭ и нарушения кровотока в сосудах матки и пуповины.
Оценивая результаты иммуногистохимического исследования последов, профессор Т.В. Шеманаева обратила внимание на интенсивную степень экспрессии маркеров ВАХ в синцитиотрофобласте ворсин, синцитиальных узелках и свободных симпластах (в связи с развитием плацентарной гипоксии) в обеих группах. Также наблюдались участки с высокой экспрессией ВАХ при наличии выраженной гипоксии в плаценте и низкий уровень маркеров, которые отвечают за пролиферацию. «С учетом полученных данных по клинической оценке случаев преэклампсии следует отметить, что важнейшими клинико-лабораторными данными являются мониторинг артериального давления у беременной и допплерометрия сосудов пуповины у плода. Развитие СЗРП у плода возможно при длительном течении преэклампсии (более 2 недель), особенно в случаях поздней манифестации в середине 3-го триместра. Нарушение кровотока в системе мать-плацента-плод при раннем развитии преэклампсии чаще обусловлено участием спиральных артерий, а при поздней манифестации – сосудами плаценты», – резюмировала профессор Т.В. Шеманаева.
Исследования в поиске симптомов
Об оптимизации оценки тяжести ранней и поздней ПЭ рассказала акушер-гинеколог клиники «Медок» Галина Владимировна Хлестова. Она отметила существенные изменения, которые произошли в последние годы в классификации оценки ПЭ: прежде всего специалисты стали разделять раннюю (плацентарную) и позднюю (материнскую) формы. Ранняя, возникающая с 20-й по 34-ю неделю беременности, отличается более тяжелым течением, преждевременными родами, СЗРП, при этом чаще всего кесарево сечение производится в интересах матери, и развивается HELLP-синдром. Поздняя форма ПЭ возникает после 34-й недели беременности и отличается умеренным течением, своевременными родами, нормальными массоростовыми показателями новорожденного, умеренным повышением ферментов печени и снижением уровня тромбоцитов, а кесарево сечение при данной форме делается в интересах плода.
Говоря об исследованиях в поиске симптомов ПЭ, докладчик упомянула классическую триаду Цангемейстера (гипертензия, протеинурия, отеки). Однако в последние годы произошли существенные изменения в отношении этих проявлений: сначала современные данные исключили отеки, затем – протеинурию. «Сегодня о триаде не вспоминают, – отметила Г.В. Хлестова. – А в первую очередь оценивают наличие гипертензии, выделяя 4 формы нарушений: преэклампсию/эклампсию, хроническую гипертензию, осложненную преэклампсией и гестационную гипертензию. Первая представляет собой наиболее опасный вариант. Но несмотря на то, что протеинурия не является ведущим симптомом преэклампсии, ее надо рассматривать как проявление системных нарушений и также необходимо учитывать».
Как отметила докладчик, современный подход к оценке ПЭ предполагает ориентировку на следующие нарушения: тромбоцитопения (менее 100×109 л), повышение уровня трансаминаз в 2 или более раз, повышение креатинина более 110 г/л или в два раза при отсутствии исходной почечной патологии, отек легких и проявление мозговой дисфункции и нарушения зрения. При этом системные изменения очень важны для диагностики и определения тяжести ПЭ. Таким образом, в перечень стандартного обследования пациентки при клинических проявлениях ПЭ, по мнению докладчика, должны входить клинический анализ крови с обязательным определением тромбоцитов, анализ мочи с определением белка и креатинина, АЛТ, АСТ, уровень мочевины сыворотки крови, уровень креатинина сыворотки крови, фибриноген, протромбиновое время или АЧТВ и D-димер. «При оценке клинико-лабораторных данных важно не только учитывать патологические значения (выход параметра за пределы референсных значений), но и оценивать их неблагоприятную динамику. Это позволит раньше оценить течение процесса и предпринять необходимые меры», – отметила доктор Г.В. Хлестова.
Прогностические маркеры преэклампсии:
Иммунотесты для in vitro диагностики sFlt-1 и PlGF
Иммунотест sFlt-1 предназначен для количественного определения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 в сыворотке крови человека. Данный тест предназначен для диагностики преэклампсии совместно с тестом Elecsys PlGF и другой диагностической и клинической информацией.
Соотношение показателей sFlt-1 и PlGF оказалось лучшим прогностическим маркером преэклампсии, чем любое из измерений по отдельности.
