До 2002 г. полагали, что эффективность заместительной гормонотерапии (ЗГТ) довольно высока, так как снижались риски сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), остеопороза, рака толстого кишечника. В этом плане заслуживает особого внимания крупное наблюдательное исследование здоровья медсестер (Nurses’ Health Study), которое было начато в 1976 г. с участием 121 700 женщин в возрасте от 30 до 55 лет. Анализ их здоровья спустя 10 лет постменопаузы (n=70 533) на фоне эстрогенной терапии показал, что относительный риск ССЗ составил 0,61 (ДИ 0,52–0,7) [1]. Итак, был продемонстрирован профилактический эффект ЗГТ для ССЗ. Однако для доказательства требовались рандомизированные слепые, плацебо-контролируемые клинические исследования (РКИ) на большой популяции женщин.
В 2002 г. были опубликованы предварительные результаты американского РКИ «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative – WHI), посвященного профилактическому влиянию ЗГТ на ССЗ, остеопороз, рак молочной железы. Согласно данным этого исследования, риски ЗГТ превышали пользу. Отмечено увеличение риска рака молочной железы (+8 случаев на 10 000 чел/лет) и ишемической болезни сердца (+7 случаев на 10 000 чел/лет) у принимавших комбинированную эстроген-гестагенную терапию [2].
Данные WHI-исследования были представлены без детальной оценки результатов с учетом возраста пациенток и их здоровья, режима ЗГТ, продолжительности постменопаузы. Эти данные способствовали резкому снижению назначения ЗГТ, увеличению риска переломов костей и необоснованному страху.
После публикации этих шокирующих данных прошло более 10 лет, в течение которых интенсивно проводились исследования с учетом возраста женщин, продолжительности менопаузы, возраста начала ЗГТ, режимов и доз ЗГТ и др. В первые годы после объявления результатов WHI многими региональными ассоциациями по менопаузе было принято решение назначать самые низкие дозы ЗГТ в течение кратчайшего времени.
Неоднократно проводились заседания ведущих экспертов, организовывались конференции, съезды с учетом переоценки данных WHI. Реакция женщин на ЗГТ в возрастной группе 50–59 лет принципиально отличалась от женщин старше 60 и 70 лет. Установлены были основные недочеты WHI:
- доза эстрогенов (0,625 мг) была довольно высокой для старших возрастных групп; возраст включенных в исследование женщин составлял от 50 до 79 лет;
- прогестаген – медроксипрогестерона ацетат обладает слабым андрогенным и глюкокортикоидным эффектами, имеющими протромбогенное воздействие, и оказывает пролиферативное влияние на молочные железы;
- при длительности менопаузы более 10 лет (возраст более 60–70 лет) риски ЗГТ превышают пользу;
- исходно, согласно состоянию здоровья многих женщин, включенных в исследование, имелись противопоказания для пероральной ЗГТ;
- многие женщины (25%) принимали ЗГТ до включения в исследование (до 5 и более лет).
Следовательно, результаты WHI исследования характеризовались закономерными предполагаемыми отрицательными конечными результатами. Вместе с тем, не акцентировалось внимание на положительные эффекты: снижение риска переломов шейки бедра и позвоночника на 34%, колоректального рака – на 37%, и не отмечен рост частоты рака эндометрия. На фоне монотерапии эстрогенами в течение приблизительно 7 лет отмечено снижение риска рака молочной железы на 23%.
Последующее 10-летие после WHI ознаменовалось фундаментальными и клиническими исследованиями, посвященными безопасности, эффективности и рискам ЗГТ. В 2002 г. T.B. Clarkson представил «временную гипотезу» и обоснование роли ее при назначении ЗГТ [3]. Эта гипотеза основывалась на экспериментальных исследованиях на овариэктомированных макаках. Установлено, что назначение ЗГТ сразу после операции оказывало положительный эффект – торможение развития атеросклероза [4]. Назначение ЗГТ спустя 2 года после овариэктомии (это соответствует 6 годам для женщин) не оказало положительного эффекта на атеросклеротические бляшки.
В последующем «временная гипотеза» была подтверждена в 2007 г J.E. Rossoww и соавт., которые показали, что эффект ЗГТ на риски ССЗ зависит от возраста начала приема ЗГТ и продолжительности постменопаузы [5]. Возможность этих находок суммирована J.E. Manson и S.S. Bassuk, которые показали, что в возрастной группе 50–59 лет (WHI) риск ССЗ был снижен при длительности постменопаузы менее 10 лет (р=0,03) [6].
В течение последних десяти лет проведено несколько крупных РКИ с различными режимами ЗГТ в других возрастных группах в ранних фазах климактерия (перименопауза и ранняя постменопауза).
Самое длительное – Датское рандомизированное исследование (Danish Osteoporosis Prevention Study) с участием 1006 женщин в возрасте 45–58 лет [7]. ЗГТ назначалась в течение 10 лет с последующим наблюдением в течение 6 лет (в общем 16 лет). После 10 лет лечения отмечено сокращение общей смертности от инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой недостаточности на 52% без повышения частоты рака молочной железы. Через 16 лет тотального наблюдения за пациентами, начавшими прием ЗГТ в период ранней постменопаузы, был значительно снижен риск смертности от вышеперечисленных заболеваний без повышения частоты рака молочной железы, венозной тромбоэмболии или инсульта. Это исследование стало подтверждением безопасности длительной ЗГТ, начатой в периоды пери- и ранней постменопаузы.
Заслуживает внимания также контролируемое проспективное исследование European Active Surveillance Study of Women Taking HRT (EURAS – HRT), разработчиком которого явился Берлинский Центр по исследованиям эпидемиологии и здоровья [8]. Исследование проводилось в 7 европейских странах с включением более 30 000 женщин, средний возраст 53 года. Из всех участниц 10 043 принимали комбинированную ЗГТ: эстрадиол + дроспиренон, остальные принимали эстрадиол + норэтистерон, диеногест, дидрогестерон, а также парентеральные средства для ЗГТ. В группе женщин, принимавших эстрадиол + дроспиренон, риск рака молочной железы составил 0,7 (ДИ 0,5–1,2), то есть обнаружена тенденция к его снижению. Риск ССЗ составил 0,7 (ДИ 0,6–0,9), инфаркта миокарда – 0,5 (ДИ 0,2–1,2), ишемического инсульта – 0,5 (ДИ 0,2–1,0). Использование эстрадиол + дроспиренон у женщин с предгипертензией/гипертензией снижало необходимость в дополнительной антигипертензивной терапии.
Четырехлетнее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (Knoros Early Prevention Study – KEEPS) по изучению влияния низкодозированного перорального и трансдермального режима ЗГТ с микронизированным прогестероном [9] включало 737 женщин в возрасте 42–58 лет. В качестве эстрогена использованы конъюгированные эстрогены в дозе 0,45 мг/день + микронизированный прогестерон. Для парентеральной терапии использован пластырь климара в дозе 50 мкг/день. Трансдермальный эстрадиол оказывал нейтральное влияние на липиды, но показатели инсулинорезистентности и сексуальность улучшились, особенно у женщин с метаболическим синдромом. Однако при выраженной дислипидопротеинемии и депрессивных проявлениях лучшие результаты были получены на фоне пероральной терапии. KEEPS предпринималось и для доказательства важности «временной гипотезы», а именно раннего назначения ЗГТ при продолжительности постменопаузы не более 10 лет.
Вышеизложенные результаты исследований подтвердили роль «временной концепции» и «окна благоприятного воздействия ЗГТ».
Все чаще стали появляться точки зрения о пересмотре положения о длительности использования ЗГТ, о несогласии с мантрой «…применения нижайших доз ЗГТ в течение кратчайшего времени». Решено было термин «заместительная гормонотерапия» заменить на «менопаузальную гормонотерапию», указывающую на коррекцию проблем особой возрастной группы.
С учетом результатов вышеизложенных исследований и многочисленных дискуссий в 2012 г. в Париже состоялся «круглый стол», посвященный ситуации с менопаузальной гормонотерапией (МГТ).
Итак, спустя более 10 лет после публикации первых результатов исследования WHI атмосфера вокруг вопроса о МГТ становится все более основанной на доказательствах и более рациональной. Маятник качнулся назад от пика своего негативного настроя, в результате признания важности возраста начала применения МГТ – в возрасте до 60 лет и длительности постменопаузы не более 10 лет.
В конце концов, были сформированы основные положения глобального консенсуса [10], в которых изложены подходы к МГТ с учетом множественных факторов. Консенсус – это не методические рекомендации.
Требования к положениям глобального консенсуса:
- четкое краткое недвусмысленное заявление в виде тезисов, которое может служить ориентиром для медицинских работников и пациентов;
- консенсус не заменяет более подробных руководств региональных обществ, которые могут отличаться из-за местных особенностей регулирования.
Положения консенсуса были одобрены и поддержаны Международным обществом по менопаузе, Европейским обществом по менопаузе и андропаузе, Северо-Американским обществом по менопаузе, эндокринологическим обществом, Американским обществом репродуктивной медицины, Азиатско-Тихоокеанской федерацией по менопаузе, Международным фондом по остеопорозу.
Основные положения глобального консенсуса:
1. МГТ является наиболее эффективным средством для лечения вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой в любом возрасте, однако польза может перевешивать риски для женщин с симптомами менопаузы в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет после менопаузы.
Вазомоторные симптомы являются распространенным симптомом менопаузы и составляют 60–70%. У 15–20% эти симптомы могут персистировать более 10 лет до 70 и более лет. Женщины могут занижать количество приливов, которые они испытывают, что подтверждено использованием специальной аппаратуры. Вазомоторные симптомы относятся к неблагоприятным факторам, влияющим на костную и сердечно-сосудистую систему и на психологические симптомы. Существует точка зрения, что тяжелые и длительные вазомоторные симптомы могут являться предиктором ССЗ и остеопороза [11].
2. МГТ является эффективным и подходящим средством для профилактики переломов, связанных с остеопорозом, у женщин в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет после менопаузы. Остеопороз и связанные с ним переломы являются важной медико-социальной проблемой, и знания о нем необходимо расширять. МГТ в постменопаузе эффективно предотвращает потери минеральной плотности костей и связанные с ней переломы. МГТ является препаратом первой линии для профилактики потери костной массы у возрастной группы 50–60 лет. Эффективность и безопасность МГТ лучше в сравнении с другими препаратами, применяемыми при остеопорозе.
3. РКИ и данные наблюдений, а также мета-анализов свидетельствуют, что стандартная доза эстрогена в монотерапии может снизить риск ишемической болезни сердца и общую смертность у женщин моложе 60 лет в течение 10 лет постменопаузы. Данные об эстроген- и прогестаген-содержащей МГТ в этой группе населения показывает аналогичную тенденцию в частоте смертности. В большинстве исследований не найдено никакого существенного увеличения или уменьшения риска ишемической болезни сердца.
4. Низкодозированная локальная вагинальная терапия эстрогенами является предпочтительной для женщин, симптомы которых ограничиваются сухостью влагалища или неприятными ощущениями при половых контактах. В России широко применяют препараты эстриола для локальной терапии в дозах от 0,03 до 0,2 мг эстриола, в сочетации с лактобактериями до 0,5–1,0 мг.
5. Применение эстрогенов в виде монотерапии целесообразно у женщин после гистерэктомии. Однако при наличии матки необходимо сочетание эстрогенов с прогестагенами. Если показанием к гистерэктомии был аденомиоз, в таких случаях используется комбинированная МГТ.
6. Выбор МГТ является индивидуальным решением с точки зрения как качества жизни и приоритетов здоровья, так и индивидуальных факторов риска, таких как возраст, продолжительность постменопаузы, риска венозной тромбоэмболии, инсульта, ишемической болезни сердца и рака молочной железы.
7. Риск венозной тромбоэмболии и ишемического инсульта увеличивается при использовании препаратов МГТ для перорального применения, но остается ниже абсолютного риска в возрасте до 60 лет. Наблюдательные исследования указывают на более низкий риск при использовании трансдермальной терапии.
8. Риск рака молочной железы у женщин старше 50 лет, связанный с МГТ, является сложным вопросом. Повышенный риск рака молочной железы связан прежде всего с добавлением прогестагенов к терапии эстрогенами и продолжительностью приема МГТ. Возможное повышение риска рака молочной железы при применении комбинированной МГТ невелико и составляет менее 0,1% в год, а частота – менее 1 случая на 1000 женщин в течение года приема. Величина риска является сходной и даже более низкой по сравнению с такими общеизвестными факторами образа жизни, как снижение физической активности, ожирение, умеренное потребление алкоголя, а также поздняя менопауза.
В крупном исследовании, выполненном во Франции (E3N Cohort Study, 2008) с участием женщин в постменопаузе (n=59 216, наблюдение 8 лет) показаны различия во влиянии эстрадиола + дидрогестерона (ОР 1,18) и эстрадиола + микронизированного прогестерона (ОР 1,08) по сравнению с другими синтетическими прогестагенами (ОР 1,69, ДИ 1,50–1,91) на риск рака молочной железы.
9. Доза и продолжительность применения МГТ должны определяться целями лечения и вопросами безопасности в каждом конкретном случае индивидуально.
В последних методических рекомендациях различных обществ (IMS, Британское общество по менопаузе, Американская коллегия акушеров-гинекологов) указывается, что следует накладывать произвольные ограничения на продолжительность использования МГТ. Если вазомоторные симптомы персистируют в возрасте более 65 лет, не рекомендуется рутинное прекращение лечения подобных пациенток [12–14]. Продолжение терапии более 5-летнего «безопасного окна» может быть приемлемым и должно быть отдано на усмотрение хорошо осведомленной женщины и врача, в зависимости от специфических целей терапии, после объективной оценки в процессе лечения индивидуального профиля пользы и риска.
10. У женщин с преждевременной недостаточностью яичников рекомендуется системная МГТ, во всяком случае, до среднего возраста естественной менопаузы.
11. Применение индивидуально подобранной МГТ из «биоидентичных гормонов» не рекомендуется.
12. Современные данные по безопасности не поддерживают назначение МГТ при постановке диагноза рак молочной железы (Current safety data do not support the use of MHT in breast cancer survivors).
Ключевые положения консенсуса представляют собой общую платформу в области различных аспектов МГТ. Это своеобразное лекало, которое должно создать уверенность при назначении МГТ. Этот отличный международный подход обществ по менопаузе даст дивиденды, если работа будет проводиться в гармонии с руководством департаментов здравоохранения, фармацевтической индустрией, средствами массовой информации и женскими организациями с целью оптимизации охраны здоровья женщин в постменопаузе. Этот документ должен помочь практическим врачам в соответствующем использовании МГТ.
Мы полагаем, что настало время применять более рациональную тактику «Назначать гормонотерапию столько времени, сколько необходимо, периодически оценивая индивидуальный баланс польза/риск с предпочтением благоприятного воздействия».
Заключение
Ключевые положения консенсуса представляют собой общую платформу в области различных аспектов МГТ. Это своеобразное лекало, которое должно создать уверенность при назначении МГТ. Этот отличный международный подход обществ по менопаузе даст дивиденды, если работ будет проводиться в гармонии с руководством департаментов здравоохранения, фармацевтической индустрией, средствами массовой информации и женскими организациями с целью оптимизации охраны здоровья женщин в постменопаузе. Этот документ должен помочь практическим врачам в соответствующем назначении МГТ.
Мы полагаем, что настало время применять более рациональную тактику «…назначать МГТ столько времени, сколько необходимо, периодически оценивая индивидуальный баланс польза/риск с предпочтением благоприятного воздействия».
