Первая линия гормонального лечения эндометриоза

Тихомиров А.Л.

ГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
Обзорная статья демонстрирует, что в настоящее время эндометриоз рассматривается как хроническое рецидивирующее заболевание, требующее ранней диагностики и продолжительного, нередко комбинированного лечения. Приведен анализ эффективности препаратов, применяющихся в лечении эндометриоза, механизма их действия. Первой линией гормональной терапии признано применение современных гестагенов, которые могут успешно использоваться в поликлинической практике не только для борьбы с болевыми симптомами, ассоциированными с эндометриозом, но и с противорецидивной целью после лапароскопических операций. Досконально изученным лекарственным средством в качестве такого подхода является диеногест. Рассмотрены результаты гормонального лечения прогестагенным препаратом (диеногест 2 мг в каждой таблетке), вызывающим децидуоподобную трансформацию с атрофией железистого эпителия, противовоспалительный и антиангиогенный эффекты в эндометриоидных эксплантах, что может обусловливать благоприятные результаты терапии диеногестом у молодых пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом, отказавшихся от хирургического лечения.
Заключение. Представлена значимость своевременной диагностики эндометриоза и целесообразность комбинированного подхода к лечению, включающего медикаментозный (нестероидные противовоспалительные препараты, прогестины, гормональные контрацептивы, ингибиторы ароматазы, модуляторы рецепторов прогестерона) и хирургический методы.

Ключевые слова

эндометриоз
гестагены
диеногест

В клинических рекомендациях МЗ РФ 2020 г. подчеркнуто: «Учитывая многоликость клинических симптомов: циклические и хронические боли, бесплодие, аномальные маточные кровотечения, нарушение функции соседних органов и другие жалобы, снижающие качество жизни, в том числе психо­эмоциональный статус у женщин преимущественно репродуктивного возраста, эндометриоз остается одним из самых социально и демографически значимых заболеваний, требующих мультидисциплинарного подхода» [1]. Поливалентный подход к лечению этого широко распространенного заболевания отмечается и в гинекологии: медикаментозное (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), прогестины, гормональные контрацептивы, ингибиторы ароматазы, модуляторы рецепторов прогестерона); хирургическое (преимущественно эндоскопическое). При этом хирургический и медикаментозный методы лечения не должны противопоставляться. Преимущества и недостатки каждого метода должны быть тщательно взвешены до начала лечения с учетом индивидуальных особенностей пациентки. Это позволит свести к минимуму отрицательные результаты и, напротив, максимально достичь положительных исходов [1]. В настоящее время эндометриоз относят к «упущенным» заболеваниям, поскольку на диагностику заболевания уходят годы. Поэтому определено, что успешная борьба с наиболее распространенными ранними клиническими проявлениями эндометриоза, а именно с синдромом EAPP (endometriosis associated pelvic pain) – хроническая тазовая боль, диспареуния и дисменорея, перспективна для систем здравоохранения в отношении торможения прогрессирования заболевания, редукции абсентизма, фрустраций и потенциальных депрессий таких пациенток [2, 3]. То есть необходимы своевременная диагностика и лечение. В клинических рекомендациях МЗ РФ 2020 г. выделены симптомы, при которых следует заподозрить эндометриоз у молодых женщин до 17 лет: при хронической тазовой боли, дисменорее, негативно влияющей на качество жизни и повседневную активность, боли, появляющейся во время и/или после полового акта, боли в кишечнике, запорах или поносах, тенезмах, боли при мочеиспускании, появлении крови в моче во время менструации, при бесплодии в сочетании с 1 или более симптомами, при обильных менструальных кровотечениях, посткоитальных кровотечениях, при дисменорее и/или диспареунии, симптомы которой не исчезают или слабо купируются при приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и НПВП [1]. В целом новая стратегия заключается в том, что лечение EAPP по возможности должно быть терапевтическим. Лишь при отсутствии положительного эффекта на протяжении 6 месяцев решается вопрос о целесообразности оперативного вмешательства. Это во многом связано с данными о том, что более половины перенесших операцию женщин повторно проходят операцию со средним интервалом менее 2 лет, во время которой каждая пятая женщина переносит гистерэктомию либо удаление одного или двух яичников [4].

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (Гн-РГ) признаны основной линией гормональной терапии эндометриоза. Они могут использоваться в пред­операционном адъювантном и послеоперационном антирецидивном лечении, при монолечении малых форм, при сочетании эндометриоза с миомой матки или с гиперпластическими процессами эндометрия. Однако эндометриоз считается хроническим заболеванием, требующим продолжительного лечения. Чем длительнее гормонотерапия, тем безопаснее должно быть лекарственное средство. Поэтому в настоящее время монотерапия прогестагенами рассматривается в качестве первой линии гормонального лечения эндометриоза.

Наиболее изученными гестагенами для лечения эндометриоза являются норэтистерон, диеногест и дидрогестерон [1, 5, 6]. Лучшей актуальной доказательной базой при этом обладает диеногест [7]. Особое значение приобретают результаты исследований, свидетельствующие о возможности резистентности и даже инверсии тканей эутопического и эктопического эндометрия к прогестерону и его боди-идентичным аналогам при эндометриозе:

  • уровни мРНК изоформы рецептора прогестерона PR-B (активатор генов-мишеней прогестерона) и белка значительно снижены в эндометриоидных тканях при сохраненном уровне изоформы PR-A (супрессор);
  • экспрессия генов, контролируемых прогестероном [гликоделин, N-ацетилглюкозамин-6-О-сульфотрансфераза, 17β-гидроксистероиддегидрогеназа 2 (17β-HSD2)] снижена в тканях у пациенток с эндометриозом по сравнению с женщинами, у которых эндометриоз не подтвержден лапароскопически;
  • экспрессия генов, регулирующих клеточный цикл [ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA), маркер клеточной пролиферации (Ki67), тимидинкиназа-1, циклин E1 (CCNE1), белок FOXO1 и белок митотической контрольной точки сборки веретена деления (MAD2L1)], снижается в раннюю секреторную фазу в ответ на прогестерон у женщин без эндометриоза, но у женщин с эндометриозом средней и тяжелой степени – повышается;
  • экспрессия антиапоптотических генов [белок В-клеточной лимфомы 2 (BCL2)] аберрантно увеличивается в эндометрии в раннюю секреторную фазу у пациенток с эндометриозом, что указывает на неспособность прогестерона остановить эстроген-обусловленную пролиферацию эндометрия и индуцировать дифференцировку эндометрия. И наоборот, эффективность диеногеста при лечении эндометриоза обусловлена его способностью преодолевать резистентность эндометрия к прогестерону [8]. Немаловажно и то, что диеногест рассматривается как самый активный противовоспалительный прогестин, а эндометриоз – как эстрогензависимое хроническое воспалительное заболевание.

С клинической точки зрения за последнее десятилетие стало хорошо известным, что диеногест в дозе 2 мг/сут достоверно эффективнее контролирует симптомы эндометриоза в сравнении с плацебо, значительно уменьшает тазовую боль у пациенток с аденомиозом; имеет такую же эффективность при лечении эндометриоза, как и бусерелин, введенный интраназально; не уступает по эффективности агонисту ГнРГ лейпролида ацетату в облегчении боли, ассоциированной с эндометриозом, при этом превосходит последний по переносимости и безопасности; эффективно облегчает тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом, в рутинной клинической практике; поддерживает снижение тазовой боли у пациенток с эндометриозом, достигнутое при лечении агонистами ГнРГ (после их отмены), в течение как минимум 12 месяцев; постоянное снижение уровня СА-125 в сыворотке крови пациенток с эндометриозом под влиянием длительного (>53 недель) лечения диеногестом также демонстрирует эффективность препарата [9, 10]. Диеногест не только эффективно контролирует симптомы эндометриоза, но и уменьшает размер эндометриоидных поражений [11]. При этом диеногест в дозе 2 мг/сут увеличивает инфильтрацию NK-клетками железистых структур эутопического эндометрия у женщин с аденомиозом, что потенциально может оказывать положительный эффект на имплантацию бластоцисты и защиту формирующегося эмбриона при последующей беременности [12].

После лапароскопии диеногест 2 мг/сут перорально имеет такую же эффективность в качестве поддерживающей терапии у пациенток с эндометриозом, как и трипторелин в/м; предпочтительнее гозерелина для вторичной профилактики эндометриоза, поскольку, в отличие от последнего, показан для продолжительного (>6 месяцев) использования; сопоставим по эффективности с депо-формой лейпролида ацетата в плане облегчения тазовой боли, боли в пояснице и диспареунии у пациенток с рецидивами тазовой боли [13]. Длительное (>1 года) лечение диеногестом после лапароскопической операции по поводу эндометриомы яичника высокоэффективно в отношении предотвращения рецидивов и уменьшения тяжести боли, ассоциированной с эндометриозом [14]. С другой стороны, диеногест может быть одним из вариантов медикаментозного лечения глубокого эндометриоза у молодых женщин, особенно при отказе от хирургического лечения [15].

Проспективное когортное многоцентровое исследование, проведенное в условиях реальной клинической практики, продемонстрировало, что лечение диеногестом привело к улучшению всех параметров [16]. Популяция полного анализа включала 865 пациенток. Женщины получали диеногест (2 мг/день), период наблюдения составил 24 месяца. Эффективность диеногеста в улучшении качества жизни, ассоциированного со здоровьем (КЖАЗ), и тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом (ТБАЭ), оценивали по исходам, сообщаемым пациентами. КЖАЗ, и в первую очередь параметр «боль» в качестве первичной конечной точки, оценивали с помощью опросника Endometriosis Health Profile-30 (EHP-30). Изменение в степени тяжести ТБАЭ определяли с помощью числовой рейтинговой шкалы. В рамках представленного промежуточного анализа (на момент 27.11.2017) была проведена оценка средних изменений баллов параметров EHP-30, включая ТБАЭ, через 6 месяцев наблюдения по отношению к исходным значениям при наличии данных. Результаты исследования показали, что лечение диеногестом снизило баллы EHP-30 по всем параметрам (шкала 0–100, более низкие баллы отражают лучшее КЖАЗ). Главный параметр – боль – улучшился у 78,4% пациентов; среднее снижение/улучшение EHP-30 ± средняя ошибка через 6 месяцев составили:

  • 28,4±27,3 (95% ДИ: -31;-25,9) – для боли;
  • 23,9±27,9 (95% ДИ: -26,5;-21,3) – для контроля;
  • 14,7±26,6 (95% ДИ: -17,2;-12,3) – для эмоционального благополучия;
  • 12,9±26,3 (95% ДИ: -15,3;-10,4) – для социального функционирования;
  • 7,7±25,6 (95% ДИ: -10,1;-5,3) – для самооценки.

Диеногест 2 мг обладает благоприятной фармакокинетикой, позволяющей использовать удобную схему приема препарата: перорально 1 раз/сут; хорошо переносится – большинство нежелательных явлений были легкой или средней тяжести интенсивности и встречались менее чем у 10% пациенток с эндометриозом [17].

Заключение

Таким образом, диеногест рассматривается как синтетический пероральный прогестаген с уникальными фармакологическими свойствами: высоко­селективен к рецепторам прогестерона, оказывает выраженный прогестиновый и умеренный антигонадотропный эффекты при отсутствии андрогенной, глюкокортикоидной или минералокортикоидной активности; создает гипоэстрогенный и гиперпрогестагенный эндокринный фон. Его прием приводит сначала к децидуализации внематочного эндометрия, а при продолжении лечения – к атрофии пораженных участков, подавлению созревания фолликулов в яичниках и тем самым – умеренному подавлению продукции фолликулами эстрадиола, сохраняя его на минимальном физиологическом уровне.

В течение последнего года в качестве первой линии гормонального лечения эндометриоза применяется прогестагенный препарат «Зафрилла» (диеногест 2 мг в каждой таблетке), вызывающий децидуоподобную трансформацию с атрофией железистого эпителия, противовоспалительный и антиангиогенный эффекты в эндометриоидных эксплантах. Это лекарственное средство может стать адекватным выбором среди препаратов первой линии терапии пациенток с клинически выраженным или рецидивирующим эндометриозом.

Список литературы

  1. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Эндометриоз. МКБ 10: N80 ID:КР259/1. Российское общество акушеров-гинекологов; 2020.
  2. Rogers P.A., Adamson G.D., Al-Jefout M., Becker C.M., D'Hooghe T.M., Dunselman G.A. et al. Research priorities for endometriosis. Reprod. Sci. 2017; 24(2): 202-26. https://dx.doi.org/10.1177/1933719116654991.
  3. Dunselman G.A., Vermeulen N., Becker C., Calhaz-Jorge C., D'Hooghe T., De Bie B. et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum. Reprod. 2014; 29(3): 400-12. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/det457.
  4. Saraswat L., Ayansina D., Cooper K., Bhattacharya S., Horne A., Bhattacharya S. Impact of endometriosis on risk of further gynaecological surgery and cancer: a national cohort study. BJOG. 2018; 125(1): 64-72. https://dx.doi.org/10.1111/1471-0528.14793.
  5. Дубровина С.О., Берлим Ю.Д. Медикаментозное лечение боли, связанной с эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2019; 2: 34-40. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.34-40.
  6. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Эндометриоз. МКБ-10: N80 ID:КР259. Общество по репродуктивной медицине и хирургии; Российская ассоциация гинекологов-эндоскопистов; Российская ассоциация по эндометриозу; Российская ассоциация эндокринологов; Российское общество акушеров-гинекологов; 2016. Эндометриоз. Клинические рекомендации МЗ РФ, 2016.
  7. Xholli A., FiLip G., Previtera F., Cagnacci A. Modification of endometrioma size during hormone therapy containing dienogest. Gynecol. Endocrinol. 2020; 36(6): 545-9. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2019.1703942.
  8. Patel B.G., Rudnicki M., Yu J., Shu Y., Taylor R.N. Progesterone resistance in endometriosis: origins, consequences and interventions. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017; 96(6): 623-32. https://dx.doi.org/10.1111/aogs.13156.
  9. Abdou A.M., Ammar I.M.M., Alnemr A.A.A., Abdelrhman A.A. Dienogest Versus Leuprolide Acetate for Recurrent Pelvic Pain Following Laparoscopic Treatment of Endometriosis. J. Obstet. Gynaecol. India. 2018; 68(4): 306-13. https://dx.doi.org/10.1007/s13224-018-1119-3.
  10. Maiorana A., Incandel D., Parazzini F., Alio W., Mercurio A., Giambanco L., Alio L. Efficacy of dienogest in improving pain in women with endometriosis: a 12-month single-center experience. Arch. Gynecol. Obstet. 2017: 296(3): 429-33. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-017-4442-5.
  11. Sugimoto K., Nagata C., Hayashi H., Yanagida S., Okamoto A. Use of dienogest over 53 weeks for the treatment of endometriosis. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2015; 41(12): 1921-6. https://dx.doi.org/10.1111/jog.12811.
  12. Hirata T., Izumi G., Takamura M., Saito A., Nakazawa A., Harada M. et al. Efficacy of dienogest in the treatment of symptomatic adenomyosis: a pilot study. Gynecol. Endocrinol. 2014; 30(10): 726-9. https://dx.doi.org/10.3109/09513590.2014.926882.
  13. Takaesu Y., Nishi H., Kojima J., Sasaki T., Nagamitsu Y., Kato R., Isaka K. Dienogest compared with gonadotropin-releasing hormone agonist after conservative surgery for endometriosis. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2016; 42(9): 1152-8. https://dx.doi.org/10.1111/jog.13023.
  14. Lee S.R., Yi K.W., Song J.Y., Seo S.K., Lee D.Y., Cho S., Kim S.H. Efficacy and safety of long-term use of dienogest in women with ovarian endometrioma. Reprod. Sci. 2017; 25(3): 341-6. https://dx.doi.org/10.1177/1933719117725820.
  15. Agarwa S., Fraser M.A., Chen I., Singh S.S. Dienogest for the treatment of deep endometriosis: Case report and literature review. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2014: 41(2): 309-13. https://dx.doi.org/10.1111/jog.12527.
  16. Techatraisak K., Hestiantoro A., Ruey S., Banal-Silao M.J., Kim M.R., Seong S.J. et al. Effectiveness of dienogest in improving quality of life in Asian women with endometriosis (ENVISIOeN): interim results from a prospective cohort study under real-life clinical practice. BMC Womens Health. 2019; 19(1): 68. https://dx.doi.org/10.1186/s12905-019-0758-6.
  17. Strowitzki T., Faustmann T., Gerlinger C., Schumacher U., Ahlers C., Seitz C. Safety and tolerability of dienogest in endometriosis: pooled analysis from the European clinical study program. Int. J. Womens Health. 2015; 7: 393-401. https://dx.doi.org/10.2147/IJWH.S77202.

Поступила 15.04.2021

Принята 20.04.2021

Об авторах / Для корреспонденции

Тихомиров Александр Леонидович, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; президент Межрегиональной ассоциации врачей, занимающихся изучением и лечением миомы матки. Тел.: +7(495)609-67-00. E-mail: pacificoff@mail.ru. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

Для цитирования: Тихомиров А.Л. Первая линия гормонального лечения эндометриоза.
Акушерство и гинекология. 2021; 5: 153-156
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.5.153-156

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.