Выдающийся врач, академик Эндре Цейзель (Endre Czeizel) родился в Венгрии (Будапешт) в 1935 г. Самой главной целью своей профессиональной деятельности доктор Цейзель считал улучшение здоровья потомства. Благодаря Э. Цейзелю в 1962 г. был создан первый в мире национальный реестр для анализа причин врожденных аномалий у детей. В 1966 г. доктор Цейзель предложил программу осознанной беременности и планирования семьи, ориентированную на поддержание здоровья женщины как до зачатия, так и во время первых месяцев беременности. Результатом разработанной программы стала Венгерская периконцепционная служба (Hungarian Periconception Service, HPS) – первая в мире подобного рода медицинская структура. Спустя 30 лет после создания HPS было организовано Международное общество медицины зачатия (International Society of Periconceptional medicine, ISPM), и доктор Цейзель стал его почетным президентом. С 1996 по 1998 гг. Э. Цейзель руководил Венгерским национальным институтом здоровья. Э. Цейзель был автором и соавтором более тысячи научных статей, из которых более 500 были написаны и опубликованы на английском языке. Свои работы на английском языке он подписывал как Andrew E. Czeizel. В течение своего профессионального пути в разные годы доктор Цейзель был президентом Международного информационного центра системы мониторинга врожденных дефектов, Европейского общества мутагенеза окружающей среды, вице-президентом VIII Всемирного конгресса по генетике человека и профессиональным экспертом Всемирной организации здравоохранения.
Э. Цейзель скончался 10 августа 2015 г. от лейкемии.
Врожденные пороки развития плода
Одну из главных причин детской смертности и инвалидности составляют врожденные пороки развития плода. Наиболее частые пороки развития, которые приводят к тяжелой инвалидности, – это дефекты формирования нервной трубки (ДНТ). До недавнего времени единственным методом профилактики ДНТ была так называемая вторичная профилактика (прерывание беременности). Ситуация изменилась после того как рядом исследователей было показано, что по крайней мере часть пороков развития являются предотвратимыми, так как их генез связан с дефицитом определенных микроэлементов и витаминов [1]. В дальнейшем было установлено, что прием поливитаминов на ранних сроках беременности позволял снизить риск возникновения порока [2–4]. Таким образом, обозначились подходы к первичной профилактике ДНТ.
Система периконцепционной помощи
Впервые система периконцепционной помощи была внедрена в Венгрии в 1984 г. в рамках HPS. Создавая HPS, Э. Цейзель использовал все доступные на тот момент методы профилактики врожденных пороков развития плода и преждевременных родов. Он неоднократно подчеркивал, что правильнее использовать термин «периконцепционная» вместо «преконцепционная» помощь, учитывая важность охвата раннего постконцепционного периода. Как правило, диспансерное наблюдение за беременной начинается на сроке 8–12 недель. Однако один из критических периодов развития плода – это промежуток между 5-й и 10-й неделями гестации (т.е. 3–8 недель развития после оплодотворения). Именно в этот период происходит закрытие нервной трубки, начинается формирование основных органов плода. Таким образом, в наиболее важный для предотвращения ДНТ момент развития плода беременная часто находится еще вне рамок медицинского наблюдения, так как обычно нервная трубка развивается до того, как большинство женщин узнают, что они беременны.
Мониторинг в рамках HPS охватывает период от 3 месяцев до момента зачатия и первые 3 месяца развития эмбриона. С организационной точки зрения HPS планировалась как часть первой медицинской помощи, оказываемой квалифицированными акушерками, прошедшими специальную подготовку. Основной задачей акушерок на этапе HPS был отбор пар, относящихся к группе риска, для последующей специализированной помощи. Кроме этого, акушерки должны были выполнять протокол HPS точно в срок. Работа HPS оказалась настолько эффективной, что международные эксперты рекомендовали эту систему в качестве примера для других стран.
Рандомизированное контролируемое исследование периконцепционного влияния мультивитаминных добавок на профилактику пороков развития (1984–1994 гг.)
Исследователи, показавшие возможность профилактики ДНТ, использовали в своей работе комплекс составляющих из витаминов А, D, В1, В2, В6, никотинамида, аскорбиновой и фолиевой кислоты, а также сульфата железа и фосфата кальция. Комплекс назначали ежедневно, не менее чем за 28 дней до зачатия [2]. Доктор Цейзель считал, что основная роль в профилактике ДНТ принадлежит фолиевой кислоте, поэтому он планировал использовать мультивитаминные комплексы с фолиевой кислотой для профилактики ДНТ в рамках HPS. Однако для этого Э. Цейзелю необходимо было проверить свою гипотезу в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ). На тот период компания «Хоффманн-Ля Рош» планировала выпуск нового мультивитаминного комплекса для беременных Элевит пренатал (современное название – Элевит пронаталь), содержащего 12 витаминов (фолиевая кислота – 800 мкг; витамины B2 – 1,8 мг; B6 – 2,6 мг; B12 – 4,0 мкг; В1 – 1,6 мг; В3 – 19 мг; В5 – 10 мг; В7 – 200 мкг; аскорбиновая кислота – 100,0 мг; А – 3600 МЕ; Е – 15 мг; D3 – 500 МЕ), 7 макро- и микроэлементов (кальций, фосфор, магний, железо, медь, марганец, цинк). Руководство компании отнеслось к гипотезе Э. Цейзеля скептически, однако согласилось на сотрудничество в рамках изучения возможных побочных эффектов своего нового препарата.
Исследование было спланировано так, чтобы его результаты позволяли ответить на два вопроса. Первый вопрос заключался в том, может ли прием мультивитаминных комплексов, включающих фолиевую кислоту, снизить частоту первичного возникновения ДНТ? Второй вопрос касался эффективности приема фолиевой кислоты в дозе ниже 1 мг/сутки [5]. Этический комитет Министерства здравоохранения Венгрии не разрешил использовать истинное плацебо и одобрил для этого плацебоподобную комбинацию, которая не содержала фолиевую кислоту, но содержала три микроэлемента, которые также были в составе комплекса Элевит пренатал. Это РКИ стало одним из самых крупных для своего времени и включило 4862 наблюдения [6]. Женщины, планировавшие беременность, были случайным образом разделены на две группы: получающие Элевит или плацебоподобную комбинацию не менее чем за месяц до оплодотворения и как минимум первые два месяца беременности. В рамках исследования дети, и матери, получавшие Элевит, наблюдались в течение 6 лет после родов.
Результаты РКИ позволили установить, что прием мультивитаминного комплекса, содержащего 800 мкг фолиевой кислоты, сопровождался снижением частоты первичных ДНТ. Эти данные совпали с результатами других исследований, проводимых приблизительно в это же время. Таким образом, эффективность приема фолиевой кислоты для предотвращения пороков развития была настолько убедительно доказана, что проведение РКИ было прекращено досрочно. Отныне использование плацебо при оценке эффективности фолиевой кислоты для предотвращения ДНТ считается недопустимым по этическим соображениям. На основании этих исследований Центр по контролю и профилактике заболеваний США рекомендовал включить ежедневный прием витаминных комплексов, содержащих 4000 мкг фолиевой кислоты, в программу перигравидарной подготовки женщин из группы высокого риска (у которых хотя бы один плод уже имел дефекты нервной трубки) для снижения риска повторного ДНТ [7].
Венгерское когортное контролируемое исследование
Несмотря на то что РКИ было прекращено в связи с получением убедительных данных о пользе фолиевой кислоты, оставался еще ряд нерешенных вопросов. Для сбора и оценки дополнительных данных по профилактике ДНТ было проведено Венгерское когортное контролируемое исследование (ККИ) в период с 1993 по 1996 гг. Основная группа женщин в этом исследовании принимала Элевит пренатал (доза фолиевой кислоты 800 мкг/сутки) в периконцепционный период. Контрольную группу формировали из пациенток, не принимавших ни фолиевую кислоту, ни содержащих ее мультивитаминных комплексов, ни каких-либо других поливитаминов как перед зачатием, так и в І триместре беременности. Все пациентки контрольной группы обращались в центры HPS уже после 14-й недели гестации. Наблюдение за новорожденными в рамках данного исследования продолжалось до достижения ими одного года.
В рамках ККИ были обследованы 6112 женщин (по 3056 пациенток в каждой группе). В группе женщин, получавших Элевит, был зафиксирован единственный случай анэнцефалии, тогда как контрольной группе кроме также единственного плода с анэнцефалией наблюдалось 8 плодов с ДНТ. На основании объединенных данных обоих исследований было доказано, что фолиевая кислота статистически значимо снижает риск ДНТ (OР=0,08 (0,01–0,47)) [5]. Расчеты показали, что 92% ДНТ может быть предотвращено путем периконцепционного приема мультивитаминов, содержащих 800 мкг фолиевой кислоты [8]. С учетом того, что в обоих исследованиях использовался Элевит – препарат, содержащий, помимо фолиевой кислоты, и ряд витаминов, закономерно возникло несколько вопросов. И первый из них – сопоставим ли эффект по предотвращению ДНТ при использовании только фолиевой кислоты или фолиевой кислоты в сочетании с поливитаминами?
Венгерская система наблюдения за врожденными аномалиями развития
Для того чтобы оценить сравнительную эффективность высоких доз фолиевой кислоты и мультивитаминов, использовалась база данных Венгерской системы наблюдения за врожденными аномалиями развития [9]. Были проанализированы данные за 1980–1996 гг. Влияние фолиевой кислоты изучалось в семи различных аспектах, среди которых оценивали эффективность использования только фолиевой кислоты или ее сочетание с другими витаминами, необходимую дозу фолатов, продолжительность и сроки начала курса витаминопрофилактики [8].
Результаты анализа позволили сделать вывод, что поливитамины, содержащие 400–800 мг фолиевой кислоты, эффективнее для профилактики ДНТ, чем более высокие дозы фолиевой кислоты. При этом только периконцепционный прием поливитаминов позволил снизить распространенность таких врожденных пороков, как обструктивные дефекты мочевыделительной системы и врожденный пилоростеноз, тогда как высокие дозы фолиевой кислоты не показали статистически значимого эффекта [8].
Дозировка фолиевой кислоты
Крайне актуальным оставался вопрос оптимальной дозировки фолиевой кислоты. Американские эксперты на основании Венгерских исследований рекомендовали всем беременным или планирующим беременность женщинам принимать 4000 мкг фолиевой кислоты в сутки с целью снижения риска ДНТ [7]. Эти рекомендации были последовательно переняты в ряде стран, несмотря на отсутствие доказательной базы, касающейся выбора дозы. При этом, по словам Э. Цейзеля, важно различать физиологическую дозу (менее 1 мг в сутки), применяемую в профилактических целях у здоровых людей, и фармакологическую дозу (свыше 1 мг в сутки), применяемую под врачебным контролем для лечения больных [10]. Исследования показали, что при подготовке и на ранних сроках беременности необходимо 1000 мкг фолатов в сутки. Из них 200–300 мкг женщина получает с пищей и 700–800 мкг необходимо принимать дополнительно [11]. При этом анализ влияния фолиевой кислоты на риск возникновения ДНТ демонстрировал выраженный дозозависимый эффект.
Возможный механизм профилактики ДНТ с помощью фолиевой кислоты и мультивитаминов
Имеющиеся эпидемиологические и биохимические данные показали, что пороки развития возникают в отсутствии достаточного количества фолиевой кислоты в рационе на фоне генетически обусловленных изменений в поглощении или метаболизме фолатов как у матери, так и у плода [12]. При этом женщины с генетическими дефектами хуже усваивают фолаты из пищи [13], и стандартные рекомендации по приему фолиевой кислоты не могут обеспечить у них оптимальный фолатный статус, особенно при беременности. При выявлении такого генетического дефекта Цейзель рекомендовал увеличение дозы Элевита и дополнительный прием фолиевой кислоты, хотя по современным рекомендациям дополнительным источником фолатов должен быть прием чистой фолиевой кислоты во избежание передозировки других компонентов мультивитаминного препарата [14].
Кроме этого, рекомендовалось проведение генетического исследования и у будущих отцов, поскольку генотип потомства зависит от обоих будущих родителей, и если мужчина является носителем генетического дефекта, то плод может унаследовать его, в этом случае женщине также рекомендовалось увеличить дозировку Элевита и фолиевой кислоты [10].
Будапештская система мониторинга аутоинтоксикации беременных женщин
В сфере внимания Э. Цейзеля находились не только фолиевая кислота и мультивитамины как вещества, потенциально влияющие на развитие плода. Доктор Цейзель создал систему мониторинга, позволяющую оценить влияние очень больших доз различных препаратов на возникновение врожденных аномалий. Хорошо известно, что при оценке тератогенного риска препаратов проведение клинических испытаний на беременных женщинах невозможно, а экспериментальные данные, полученные на животных, не могут быть экстраполированы на человека из-за видовых различий. В качестве источника клинических данных об использовании различных химических веществ беременными был использован Будапештский реестр самоубийц [15]. Выяснилось, что с помощью реестра можно сформировать репрезентативную группу беременных женщин, принимавших различные препараты в разных дозах и на различных сроках беременности. Полученные данные позволили обследовать 1044 беременных женщин, совершивших попытку самоубийства путем отравления. У детей, перенесших внутриутробную интоксикацию, проводился поиск врожденных аномалий и оценивался когнитивно-поведенческий статус. Дети от предыдущих или последующих беременностей этих женщин рассматривались в качестве контроля по аналогичным протоколам [16]. Полученные результаты исследования, помимо научных выводов, позволили повысить эффективность медико-социальной помощи как самим беременным женщинам, пережившим отравление, так и их детям.
Заключение
Сегодня с именем Э. Цейзеля мы связываем кардинальное изменение основной концепции акушерства – обеспечить не просто беременность как таковую, а рождение здорового ребенка. Необходимость фолиевой кислоты для профилактики врожденных пороков развития уже не подвергается сомнению. Именно усилиями доктора Цейзеля был не только однозначно доказан этот факт, но и внедрен в практику профилактический прием фолиевой кислоты во многих странах, что обеспечило здоровье огромного количества детей. Работы Э. Цейзеля позволили в корне изменить саму концепцию профилактики пороков развития плода: на смену вторичной профилактике – прерыванию беременности по причине обнаружения тяжелых пороков развития плода – пришла первичная профилактика – прием поливитаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту, для предотвращения этих нарушений.
Необходимо отметить, что, несмотря на крайнюю этическую сложность проводимых исследований, затрагивающих проблемы протекания беременности и аномалий развития плода, все работы доктора Цейзеля отличает этика и высочайший гуманизм. Часто это требовало нетривиального планирования и дизайна исследований.
Автор выражает благодарность президенту ISPM Аттиле Верецкому (Attila Vereczkey) за предоставленные биографические сведения.
