Особенности некоторых вазоактивных гормонов и сосудистых факторов у женщин с метаболическим синдромом и их влияние на формирование акушерских осложнений

Палиева Н.В., Боташева Т.Л., Линде В.А., Авруцкая В.В., Железнякова Е.В.

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Минздрава России, г. Ростов-на-Дону
Цель исследования. Изучение особенностей эффекторных гормонов периферических желез внутренней секреции (адреналина, норадреналина, кортизола, ангиотензина-II, эндотелина-1) у женщин с метаболическим синдромом и их влияние на формирование акушерской патологии.
Материал и методы. В проспективном исследовании «случай-контроль» в динамике беременности (1–3-й триместры) у 150 пациенток с метаболическим синдромом и 143 женщин с нормальным метаболизмом методом иммуноферментного анализа определялось содержание адреналина, норадреналина, кортизола, ангиотензина II, эндотелина-1 в сыворотке крови. Для анализа данных использовались процедуры описательной статистики, с помощью которых находились и оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25%, 75%). Уровень значимости устанавливался равным 0,05.
Результаты. Установлено, что у пациенток с преэклампсией на фоне метаболического синдрома уже с 1-го триместра отмечается более выраженное повышение уровня эндотелина-1 (р=0,0327), адреналина (р=0,0211) и кортизола (р=0,0018), чем у женщин с синдромом задержки развития плода, что свидетельствует о большей вероятности развития вазоконстрикторных эффектов и формировании эндотелиальной дисфункции в случае преэклампсии.
Заключение. Полученные данные позволяют утверждать, что у беременных с метаболическим синдромом уже с ранних сроков отмечается значительное повышение уровня вазоактивных гормонов, утрируемое эндотелиальной дисфункцией, на фоне которого преобладают вазоспастические процессы, преимущественно у женщин с преэклампсией.

Ключевые слова

физиологическая и осложненная беременность
метаболический синдром
задержка роста плода
преэклампсия
вазоактивные гормоны
сосудистые факторы

Интенсивное развитие молекулярной медицины в течение последних десятилетий позволило пересмотреть классические взгляды на патогенез акушерской патологии и доказать, что многие осложнения гестационного периода базируются на «трех китах»: нарушении гемостаза, эндотелиопатии и синдроме системного воспалительного ответа, представляющие собой универсальный патофизиологический механизм в котором одно звено запускает другое [1, 2].

Одним из весьма распространенных в последние годы симптомокомплексов, способствующих формированию акушерских осложнений беременности является метаболический синдром (МС) [3, 4]. Распространенность МС среди беременных составляет от 5 до 20% [5–8]. Скрытая гипергликемия при метаболическом синдроме приводит к преобладанию регулирующего влияния на организм симпатоадреналовой системы [9], активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [10–13] и определенной перестройке в работе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [14, 15]. Это способствует развитию системной эндотелиопатии и стойкой вазоконстрикции, тем самым нарушая два взаимосвязанных процесса – ангиогенез (неоваскуляризация из предшествующих кровеносных сосудов в ответ на гипоксию) и вазодилятацию, которые необходимы для морфогенеза плацентарного «дерева» и растущих потребностей плода [16–19].

Функциональные процессы в плаценте являются уникальным индикатором любого нарушения метаболизма в организме беременной. Оптимальная плацентарная перфузия требует контролируемой инвазии трофобласта и глубокого его проникновения в проксимальные участки спиральных артерий матки [20–22]. Снижение напряжения кислорода в крови, которое возникает на фоне неконтролируемой вазодилатации у пациенток с МС, вызывает гипоксию тканей, что приводит к поверхностной инвазии трофобласта [23, 24], ограничивающейся децидуальным сегментом спиральных артерий и, как следствие, они сохраняют свою высокую резистентность [25]. В результате формирующаяся гипоксическая дизрегуляция плацентарного ангиогенеза, обусловленная метаболической эндотелиопатией, приводит к различным осложнениям, в частности таким тяжелым, как гипотрофия плода, преэклампсия (ПЭ), вплоть до тяжелой формы эклампсии и в итоге к репродуктивным потерям [10, 23].

Таким образом, представляет значительный интерес изучение особенности формирования акушерской патологии на фоне МС.

Цель исследования: изучение особенностей эффекторных гормонов периферических желез внутренней секреции (адреналина, норадреналина, кортизола, ангиотензина-II, эндотелина-1) у женщин с МС и их влияние на формирование акушерской патологии.

Материал и методы исследования

Для решения поставленной цели в зависимости от характера метаболизма были сформированы, сопоставимые по численности клинические группы: I группа (основная) – 150 беременных с МС и II группа (контрольная) – 143 беременных с нормальным метаболизмом. В зависимости от клинического течения беременности были сформированы следующие подгруппы: беременные с МС без акушерской патологии – 58 пациенток; беременные с МС и ПЭ – 45 женщин и беременные с МС и задержкой роста плода (ЗРП) – 47 пациенток. В контрольной группе: беременные с нормальным метаболизмом без акушерской патологии – 56; беременные с нормальным метаболизмом и ПЭ – 44 пациентки; беременные с нормальным метаболизмом и ЗРП– 43 пациентки. Деление на подгруппы в зависимости от акушерских осложнений осуществлялось на основании данных ультразвукового исследования (УЗИ), критериев диагностики ПЭ (Российские клинические рекомендации).

Рандомизация выборки осуществлялась при помощи метода «Монета», суть которого состоит в равновероятности выпадения «орла» и «решки» в процессе статистического «подбрасывания» при нулевой гипотезе р=0,50.

В исследование были включены первобеременные женщины в возрасте от 18 до 28 лет с одноплодной беременностью.

Критерии включения в группу «Метаболический синдром» основались на критериях ВОЗ (1999): основной критерий: индекс резистентности HOMA (НОМА-IR) (≥2,77) + ≥2 из далее перечисленных: уровень глюкозы в плазме крови натощак ≥5,1 ммоль/л; дополнительные критерии: уровень триглицеридов ≥1,7 ммоль/л; уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) <1,0 ммоль/л; липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)>3,0 ммоль/л; уровень экскреции альбумина с мочой>20 мкг/мин; АД>140/90 мм рт. ст. отношение окружности талии к окружности бедер для женщин в I триместре беременности (ОТ/ОБ) >0,85. В группу контроля вошли соматически здоровые беременные без признаков МС. Характер исследования – лонгитюдное, в динамике 1-го, 2-го и 3-го триместров.

Всем беременным по месту жительства проводились общепринятые лабораторные методы исследования, предусмотренные приказом Минздрава России от 1 ноября 2012 года № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)».

Определение содержания исследуемых факторов в сыворотке крови пациентов осуществляли методом иммуноферментного анализа 1 раз в триместр, обсчет результатов проводили на фотометре TECANSUNRISE (Австрия): эндотелин-1 (ммоль/мл) наборами фирмы BIOMEDICA GRUPPE (Германия), кортизол (мкг/дл) наборами фирмы «DBC» (Канада), ангиотензин II (пг/мл) наборами фирмы RayBio (Европа), адреналин и норадреналин (нг/мл) наборами фирмы IBL (Германия).

Забор венозной крови у беременных с акушерской патологией (ЗРП и ПЭ) проводился до начала терапии.

Все исследования осуществлялись после получения информированного согласия пациентки на проведение дополнительных методов исследования и лечения, а также заключения «Этического комитета».

Для анализа данных использовались процедуры описательной статистики, с помощью которых находились и оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25%, 75%). Статистическая значимость полученных результатов рассчитывалась при доверительной вероятности 95%. Для сравнения межгрупповых различий использовался непараметрический критерий Вилкоксона для независимых групп. Уровень значимости устанавливался равным 0,05 и менее.

Результаты исследования и их обсуждение

На первом этапе исследования проведена оценка содержания в венозной крови изучаемых вазоактивных молекул (эндотелин-1, кортизол, ангиотензин-II, адреналин и норадреналин) у пациенток групп сравнения в зависимости от особенностей метаболизма.

По результатам проведенного анализа установлено, что в группе беременных с МС содержание ангиотензина-II и кортизола в 3-м триместре значимо выше на 24% (р=0,0178) и 49% (0,0033) соответственно по отношению к их уровням в 1-м триместре.

У беременных с нормальным метаболизмом при анализе изучаемых гормонов во 2-м триместре было получено значимое увеличение на 23% (р=0,0421) концентрации адреналина, а в 3-м триместре – кортизола на 30% (0,0019) и на 62% – ангиотензина-II, в сравнении с их концентрациями в 1-м триместре.

При межгрупповой оценке исследуемых гормонов у беременных с МС имелось статистическое повышение в 1-м триместре уровня ангиотензина-II на 49% (р=0,0317) и адреналина на 31% (р=0,0046), а в 3-м триместре – кортизола на 30% (0,0002), в сравнении с их значениями у обследуемых группы контроля (табл. 1).

Еще в 1961 году Assali и Westersten показали, что при нормально протекающей беременности к родам отмечается двукратное увеличение ангиотензи­на-II, но при этом имеется толерантность к его вазопрессорным эффектам. По их мнению, этот эффект объясняется наличием высоких концентраций прогестерона и простациклинов, которые поддерживают сосудистый нормотонус, а также тем, что рецепторы к ангиотензину-II находятся в мономерном состоянии и инактивируются активными формами кислорода, в отличие от беременности осложненной ПЭ, когда они имеют димерное состояние [2].

Проведенное исследование подтвердило статистически значимое нарастание концентраций ангиотензина-II у беременных с нормальным метаболизмом, но при этом в группе с МС, начиная уже с 1-го триместра, были выявлены статистически значимо более высокие значения изучаемого гормона, превышающие в 1,9 раза его уровень в группе контроля.

Таким образом, были выявлены более высокие уровни адреналина и ангиотензина-II в 1-м триместре и кортизола в 3-м триместре у беременных с МС, что свидетельствует об усилении регулирующего влияния симпато-адреналовой системы, а также о большей стрессированности материнского организма в условиях метаболических нарушений по мере приближения срока родов.

На втором этапе исследования было решено оценить содержание вазоактивных молекул у беременных в зависимости от характера акушерской патологии. При внутригрупповом сравнении изучаемых эффекторных гормонов у беременных с МС в случае ЗРП и ПЭ было установлено статистически значимое повышение к 3-му триместру уровня кортизола на 32% (р=0,0148) и 45% (р=0,0232) соответственно, а также его значимое повышение в группе с ЗРП у пациенток с нормальным метаболизмом в 1,4 раза (р=0,0456). Также обнаружено статистически значимое увеличение уровня кортизола у женщин с ПЭ в 1-м триместре – в 1,9 раза (р=0,0327) и в 3-м триместре – в 1,6 раза (р=0,0217), по сравнению с женщинами без акушерских осложнений.

При анализе экспрессии сосудистых факторов роста в основной группе было установлено статистически значимое увеличение эндотелина-1 в 1,6 раза (р=0,0211) в 3-м триместре у беременных с ПЭ по сравнению с пациентками с физиологической беременностью.

В группе контроля только в 1-м триместре отмечалось значимое увеличение в 1,6 раза (р=0,0414) уровня кортизола у пациенток с ПЭ по сравнению с неосложненным течением беременности. При этом в 3-м триместре выявлено значимое повышение энотелина-1 в 1,2 раза (р=0,0138) у беременных с ПЭ по сравнению с группой с ЗРП (табл. 2).

Межгрупповой анализ изучаемых вазопрессорных молекул показал, что у беременных основной группы имелись значимо более высокие уровни в 1-м триместре эндотелина-1 при беременности, осложненной ЗРП и ПЭ на 62% (р=0,0036) и 80% (р=0,0285) соответственно и адреналина на 21% (р=0,0117) в группе с ПЭ, а также в 3-м триместре у беременных с ПЭ – кортизола на 21% (р=0,0412) в отличие от пациенток с нормальным метаболизмом.

По данным ряда авторов основным источником эндотелина-1 во время беременности является эндотелий сосудов фетоплацентарного комплекса, который прогрессивно увеличивается с ранних сроков и имеет два пика концентрации в 16 и 28 недель и зависит от стадий старения плаценты [2, 26], что согласуется с нашими данными. Однако также как и с адреналином, уже с 1-го триместра отмечается его значимое повышение у беременных с МС в 5,1 раза (р=0,0247) в группе с ПЭ и в 2,6 раза (р=0,0034) в группе с ЗРП относительно его значений у беременных с нормальным метаболизмом и аналогичными осложнениями. Поэтому сама по себе беременность является фоном для активного синтеза данного гормона, а присутствие у беременных метаболических нарушений (углеводных нарушений) способствует более интенсивному его образованию и соответственно более частому формированию осложненного течения беременности. При этом с введением градации «клиническое течение беременности» и разделением групп в зависимости от выявленного осложнения беременности не было получено статистически значимых различий в содержании ангиотензина-II и норадреналина.

Таким образом, в результате проведенного исследования выявлено статистически значимое увеличение уровня эндотелина-1, адреналина и кортизола у беременных с МС, более выраженное у женщин с ПЭ. Полученные данные свидетельствуют о том, что при метаболических нарушениях повышение уровня вазопрессорных и стресс-либерирующих гормонов и медиаторов способствуют формированию вазоспастических процессов в женском организме, нарушению кровотока в маточно-плацентарно-плодовом комплексе и потенцируют развитие ПЭ и ЗРП.

Заключение

По результатам проведенного исследования установлено, что эндотелиальная дисфункция и избыточная активация некоторых медиаторов и гормонов симпатоадреналовой системы при МС наиболее характерны для женщин с ПЭ по сравнению с ЗРП, что, по-видимому, обусловлено более выраженным нарушением механизмов гормонального и рецепторного регулирования, преобладанием вазоспастических процессов на фоне центро-периферической дезинтеграции у данного контингента женщин.

Список литературы

1. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. Руководство. М.: МЕДпресс-информ; 2015. 512с.

2. Spradley F.T., Palei A.C., Granger J.P. Increased risk for the development of preeclampsia in obese pregnancies: weighing in on the mechanisms. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2015; 309(11): R1326-43.

3. Botasheva T.L., Linde V.A., Gudz E.B., Palieva N.V., Zavodnov O.P. Somnological status and melatonin metabolism in women in the dynamics of physiological pregnancy and in case of metabolic syndrome. In: 26th Congress of the Polish Physiological Society : Book of Programme and Abstracts. September 18-20, 2014. Szczecin, Poland. J. Physiol. Pharmacol. 2014; 65(Suppl. 1).

4. Палиева Н.В., Боташева Т.Л., Гудзь Е.Б., Линде В.А., Баринова В.В., Александрова Е.М. Особенности сомнологического статуса женщин с метаболическим синдромом и их влияние на течение беременности. Таврический медико-биологический вестник. 2016; 19(2): 107-12.

5. Боровкова Е.И. Ведение беременности у пациенток с избыточным весом и ожирением. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010; 4(2): 21-5.

6. Негруша Н.А., Зенин Д.Ю., Гордиенко А.В., Шмидт А.А., Саразов М.П., Куралех Н.С. и др. Особенности углеводного и липидного обменов у беременных с алиментарным ожирением на поздних сроках гестации. В кн.: Актуальные вопросы внутренних болезней. Сборник научных трудов 11-й научно-практической конференции. Вып. 13. СПб.; 2010: 156-7.

7. Мамедов М.Н. Метаболический синдром в России: распространенность, клинические особенности и лечение. Монография. М.: Известия Управления делами Президента Российской Федерации; 2011. 160с.

8. Кононова О.Н., Пристром А.М., Чешик И.А. Показатели инсулинорезистентности и другие компоненты метаболического синдрома у беременных женщин с ожирением. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2015; 1: 33-9.

9. Смирнова В.А. Метаболический синдром и гиперадренореактивность как факторы риска неблагоприятного течения беременности и перинатальных исходов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009: 8(6, Приложение 1): 335.

10. Маколкин В.И. Метаболический синдром. М.: МИА; 2010. 144с.

11. Бухонкина Ю.М., Чижова Г.В., Авилова А.А., Полухина Е.В. Особенности эндотелиальной дисфункции и состояние плодово-плацентарно-маточного кровотока у беременных с артериальной гипертензией. Здравоохранение Дальнего Востока. 2010; 1: 36-9.

12. Бухонкина Ю.М., Чижова Г.В., Лойфман В.М., Попова Т.В., Канина Л.Ю. Коагулопатия у беременных с врожденными пороками сердца. Здравоохранение Дальнего Востока. 2010; 1: 46-9.

13. Edalat B., Sharifi F., Badamchizadeh Z., Hossein-Nezhad A., Larijani B., Mirarefin M., Fakhrzadeh H. Association of metabolic syndrome with inflammatory mediators in women with previous gestational diabetes mellitus. J. Diabetes Metab. Disord. 2013; 12(1): 8.

14. Макаров И.О., Шилов Е.М., Петунина Н.А., Боровкова Е.И., Шеманаева Т.В., Байрамова М.А. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с метаболическим синдромом. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012; 3: 36-41.

15. Reynolds R.M., Walker B.R., Phillips D.I., Dennison E.M., Fraser R., MacKenzie S.M. et al. Programming of hypertension: associations of plasma aldosterone in adult men and women with birthweight, cortisol, and blood pressure. Hypertension. 2009; 53(6): 932-6.

16. Кудинова Е.И., Боташева Т.Л., Орлов А.В., Фролов А.А., Гимбут В.С. Особенности функционирования синцитиотрофобласта и системы сосудисто-эндотелиальных факторов роста при задержке роста плода в первом и во втором триместрах беременности. Современные проблемы науки и образования. 2015; 4: 383.

17. Боташева Т.Л., Линде В.А., Погорелова Т.Н., Ермолова Н.В., Гунько В.О., Саргсян О.Д., Баринова В.В. Влияние пола плода на систему ангиогенных факторов и цитокинов у женщин во II-III триместрах физиологической и осложненной беременности. Акушерство и гинекология. 2014; 8: 40-6.

18. Боташева Т.Л., Линде В.А., Ермолова Н.В., Хлопонина А.В., Саргсян О.Д., Баринова В.В. Ангиогенные факторы и цитокины у женщин при физиологической и осложненной беременности в зависимости от пола плода. Таврический медико-биологический вестник. 2016; 19(2): 22-7.

19. Погорелова Т.Н., Крукиер И.И., Авруцкая В.В., Друккер Н.А. Молекулярные механизмы нарушения процессов ангиогенеза при беременности, осложненной задержкой роста плода. Фундаментальная медицина и биология. 2012; 1: 71-5.

20. Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития: Основы нейроэнтропийной теории онтогенеза. М.: Наука; 1982. 270с.

21. Теодореску-Эксарку И. Воспроизводство человека. М.: Медицинское издательство; 1981. 850с.

22. Horvath B. Metabolic syndrome in normal and complicated pregnancies. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2013; 11(3): 185-8.

23. Радзинский В. Е. Акушерская агрессия. М.; 2012. 670с.

24. Nicolaides K.H. Turning the pyramid of prenatal care. Fetal Diagn. Ther. 2011; 29(3): 183-9.

25. Nicolaides K.H. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat. Diagn. 2011; 31(1): 7-15.

26. Комилова М.С., Пахомова Ж.Е. Значение эндотелия в развитии осложнений гестационного периода. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 15(1): 18-23.

Поступила 20.06.2016

Принята в печать 02.09.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Палиева Наталья Викторовна, к.м.н., ученый секретарь ФГБУ РНИИАП Минздрава России.
Адрес: 344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43. Телефон: 8 (928) 296-46-96. E-mail: nat-palieva@yandex.ru
Боташева Татьяна Леонидовна, д.м.н., профессор, руководитель лаборатории физиологии женского организма, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБУ РНИИАП Минздрава России. Адрес: 344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43. Телефон: 8 (863) 200-92-59.
E-mail: t_botasheva@mail.ru
Линде Виктор Анатольевич, д.м.н., профессор, директор ФГБУ РНИИАП Минздрава России.
Адрес: 344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43. Телефон: 8 (863) 290-33-23. E-mail: vik-linde@yandex.ru
Авруцкая Валерия Викторовна, д.м.н., г.н.с. акушерско-гинекологического отдела ФГБУ РНИИАП Минздрава России.
Адрес: 344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43. Телефон: 8 (863) 227-52-05. E-mail: V.Avrutskaya@rniiap.ru
Железнякова Елена Васильевна, к.м.н., научный сотрудник лаборатории физиологии женского организма акушерско-гинекологического отдела ФГБУ РНИИАП Минздрава России. Адрес: 344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43. Телефон: 8 (863) 200-92-59. E-mail: elena.Gel.1961@yandex.ru

Для цитирования: Палиева Н.В., Боташева Т.Л., Линде В.А., Авруцкая В.В.,
Железнякова Е.В. Особенности некоторых вазоактивных гормонов и сосудистых факторов у женщин с метаболическим синдромом и их влияние на формирование акушерских осложнений. Акушерство и гинекология. 2017; 6: 48-54.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.6.48-54

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.