Особенности наследования тринуклеотидных CGG повторов в гене FMR1 от женщин с преждевременной недостаточностью яичников: серия случаев
Актуальность: В последние годы особый клинический интерес представляет потенциал передачи последующему поколению аномального числа триплетных CGG повторов в гене FMR1 в качестве биомаркера наследования преждевременного старения яичников.Рштуни С.Д., Зарецкая Н.В., Кузнецова М.В., Марченко Л.А.
Цель: Анализ особенностей здоровья детей, рожденных от матерей с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ), имеющих нарушение числа тринуклеотидных CGG повторов в гене FMR1.
Материалы и методы: В проспективное одноцентровое исследование серии непоследовательных случаев были включены 90 женщин в возрасте от 18 до 39 лет (средний возраст составил 33,5 года) с ПНЯ, которым было проведено определение CGG повторов в гене FMR1. На втором этапе исследования было проведено изучение числа CGG тринуклеотидов 27 детей, рожденных от носительниц аномального числа триплетных CGG повторов в гене FMR1.
Результаты: В 66,7% случаев у потомства были выявлены различные числовые нарушения в гене FMR1. В 7,4% случаев (2/27) наблюдается неблагоприятный исход наследования за счет формирования у сыновей синдрома Мартина–Белл вследствие экспансии тринуклеотидных повторов от носительниц премутационных аллелей. Стабильное наследование премутации в гене FMR1 наблюдается в 22,2% случаев (6/27), при этом, у девочек в сравнении с матерями отмечается тяжелый фенотип ПНЯ с ранним дебютом заболевания.
Заключение: Носительницам премутационных аллелей в гене FMR1 показано медико-генетическое консультирование с последующим решением вопроса о достижении беременности за счет донорских яйцеклеток или эмбрионов в программе ВРТ.
Вклад авторов: Рштуни С.Д. – обзор литературы; Марченко Л.А., Рштуни С.Д. – концепция и дизайн исследования, написание текста; Кузнецова М.В., Рштуни С.Д. – сбор и обработка материала; Зарецкая Н.В., Кузнецова М.В. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России (регистрационный номер 5 от 14.04.2016 г.).
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Рштуни С.Д., Зарецкая Н.В., Кузнецова М.В. Марченко Л.А. Особенности наследования тринуклеотидных CGG повторов в гене FMR1 от женщин с преждевременной недостаточностью яичников: серия случаев.
Акушерство и гинекология. 2023; 3: 91-98
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.285
Ключевые слова
FMR1
CGG повторы
премутация в гене FMR1
синдром Мартина–Белл
преждевременная недостаточность яичников
Список литературы
- Qin Y., Jiao X., Simpson J.L., Chen Z.-J. Genetics of primary ovarian insufficiency: new developments and opportunities. Hum. Reprod. Update. 2015; 21(6): 787-808. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmv036.
- França M.M., Mendonca B.B. Genetics of ovarian insufficiency and defects of folliculogenesis. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2022; 36(1): 101594. https://dx.doi.org/10.1016/j.beem.2021.101594.
- Bouilly J., Beau I., Barraud S., Bernard V., Azibi K., Fagart J. et al. Identification of multiple gene mutations accounts for a new genetic architecture of primary ovarian insufficiency. J. Clin. Endocr. Metab. 2016; 101(12): 4541-50.https://dx.doi.org/10.1210/jc.2016-2152.
- Tabolacci E., Nobile V., Pucci C., Chiurazzi P. Mechanisms of the FMR1 repeat instability: how does the CGG sequence expand? Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(10): 5425. https://dx.doi.org/10.3390/ijms23105425.
- Eichler E.E., Richards S., Gibbs R.A., Nelson D.L. Fine structure of the human FMR1 gene. Hum. Mol. Genet. 1993; 2(8): 1147-53.https://dx.doi.org/10.1093/hmg/2.8.1147.
- Chen L.S., Tassone F., Sahota P., Hagerman P.J. The (CGG)n repeat element within the 5' untranslated region of the FMR1 message provides both positive and negative cis effects on in vivo translation of a downstream reporter. Hum. Mol. Genet. 2003; 12(23): 3067-74. https://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddg331.
- Webber L., Davies M., Anderson R., Bartlett J., Braat D., Cartwright B. et al.; European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group. ESHRE guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum. Reprod. 2016; 31(5): 926-37.https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dew027.
- Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Аменорея и олигоменорея. М.; 2021.
- Шамилова Н.Н., Марченко Л.А., Долгушина Н.В., Кузнецова Е.Б., Залетаев Д.В. Роль генетических и аутоиммунных нарушений в развитии преждевременной недостаточности яичников. Акушерство и гинекология. 2012; 4-2: 67-72.
- Spector E., Behlmann A., Kronquist K., Rose N.C., Lyon E., Reddi H.V.; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Laboratory testing for fragile X, 2021 revision: a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet. Med. 2021; 23(5): 799-812.https://dx.doi.org/10.1038/s41436-021-01115-y.
- Gleicher N., Barad D.H. The FMR1 gene as regulator of ovarian recruitment and ovarian reserve. Obstet. Gynecol. Surv. 2010; 65(8): 523-30.https://dx.doi.org/10.1097/OGX.0b013e3181f8bdda.
- Dombrowski C., Lévesque S., Morel M.L., Rouillard P., Morgan K., Rousseau F. Premutation and intermediate-size FMR1 alleles in 10572 males from the general population: loss of an AGG interruption is a late event in the generation of fragile X syndrome alleles. Hum. Mol. Genet. 2002; 11(4): 371-8.https://dx.doi.org/10.1093/hmg/11.4.371.
- Bussani C., Papi L., Sestini R., Baldinotti F., Bucciantini S., Bruni V., Scarselli G. Premature ovarian failure and fragile X premutation: a study on 45 women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 11(2): 189-91.https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2003.06.003.
- Schwartz C.E., Dean J., Howard-Peebles P.N., Bugge M., Mikkelsen M., Tommerup N. et al. Obstetrical and gynecological complications in fragile X carriers: a multicenter study. Am. J. Med. Genet. 1994; 51(4): 400-2.https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.1320510419.
- Welt C.K., Smith P. C., Taylor A.E. Evidence of early ovarian aging in fragile X premutation carriers. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(9): 4569-74.https://dx.doi.org/10.1210/jc.2004-0347.
- Nolin S.L., Brown W.T., Glicksman A., Houck G.E. Jr, Gargano A.D., Sullivan A. et al. Expansion of the fragile X CGG repeat in females with premutation or intermediate alleles. Am. J. Hum. Genet. 2003; 72(2): 454-64.https://dx.doi.org/10.1086/367713.
- Beke A., Piko H., Haltrich I., Karcagi V., Rigo J. Jr, Molnar M.J., Fekete G. Study of patterns of inheritance of premature ovarian failure syndrome carrying maternal and paternal premutations. BMC Med. Genet. 2018; 19(1): 113. https://dx.doi.org/10.1186/s12881-018-0634-5.
- Eichler E.E., Holden J.J., Popovich B.W., Reiss A.L., Snow K., Thibodeau S.N. et al. Length of uninterrupted CGG repeats determines instability in the FMR1 gene. Nat. Genet. 1994; 8(1): 88-94. https://dx.doi.org/10.1038/ng0994-88.
- Табеева Г.И., Шамилова Н.Н., Жахур Н.А., Позднякова А.А., Марченко Л.А. Преждевременная недостаточность яичников – загадка XXI века. Акушерство и гинекология. 2013; 12: 16-21.
- Mailick M.R., Hong J., Rathouz P., Baker M.W., Greenberg J.S., Smith L., Maenner M. Low - normal FMR1 CGG repeat length: phenotypic associations. Front. Genet. 2014; 5: 309. https://dx.doi.org/10.3389/fgene.2014.00309.
- Fernandez-Carvajal I., Lopez Posadas B., Pan R., Raske C., Hagerman P.J., Tassone F. Expansion of an FMR1 grey-zone allele to a full mutation in two generations. J. Mol. Diagn. 2009; 11(4): 306-10. https://dx.doi.org/10.2353/jmoldx.2009.080174.
- Terracciano A., Pomponi M.G., Marino G.M., Chiurazzi P., Rinaldi M.M., Dobosz M., Neri G. Expansion to full mutation ofa FMR1 intermediate allele over two generations. Eur. J. Hum. Genet. 2004; 12(4): 333-6.https://dx.doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201154.
- Rajan-Babu I.-S., Lian M., Cheah F.S.H., Chen M., Tan A.S.C., Prasath E.B., Loh S.F., Chong S.S. FMR1 CGG repeat expansion mutation detection and linked haplotype analysis for reliable and accurate preimplantation genetic diagnosis of fragile X syndrome. Expert Rev. Mol. Med. 2017; 19: e10.https://dx.doi.org/10.1017/erm.2017.10.
- Ardui S., Race V., de Ravel T., Van Esch H., Devriendt K., Matthijs G., Vermeesch J.R. Detecting AGG interruptions in females with a FMR1 premutation by long-read single-molecule sequencing: A 1 year clinical experience. Front. Genet. 2018; 9: 150. https://dx.doi.org/10.3389/fgene.2018.00150.
Поступила 30.11.2022
Принята в печать 23.03.2023
Об авторах / Для корреспонденции
Рштуни Сандра Джониевна, аспирант отделения гинекологической эндокринологии, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, +7(915)200-33-11, rshtunisandra@gmail.com, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.Зарецкая Надежда Васильевна, к.м.н., заведующая лабораторией клинической генетики, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, +7(916)603-79-24, znadezda@yandex.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Кузнецова Мария Владимировна, к.б.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов Института репродуктивной генетики, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, +7(916)170-26-80, mkarja@mail.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Марченко Лариса Андреевна, д.м.н., профессор, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, +7(903)547-60-58, l_marchenko@yandex.ru,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Также по теме
