Инфильтративный дольковый рак (ДИР) встречается в 5–15% случаев рака молочной железы (РМЖ) и является вторым по частоте после инфильтративного протокового рака (ПИР) [1]. ДИР отличается от ПИР по своим морфологическим характеристикам и особенностям клинического течения. ДИР, как правило, характеризуется более высокой степенью дифференцировки, низкой степенью злокачественности, более часто выявляется экспрессия рецепторов эстрогенов (76,4% vs 59,5%, р<0,01), низкий уровень Ki-67 (73,1% vs 55,3% – ki-67 менее 14%) [2], реже отмечается гиперэкспрессия или амплификация HER-2/neu (5% vs 15%) [3]. Также отличительной особенностью долькового рака является потеря экспрессии E-cadherina, определяемой методом ИГХ.
Кроме того, на конференции SABCS 2018 г. было показано, что 34% больных ДИР имеют метаболический синдром, и, по данным MammaPrint, – эта группа больных имеет хроническую активацию иммунной системы. Тем не менее до настоящего времени ДИР лечится по стандартам ПИР и имеет примерно одинаковые показатели общей и безрецидивной выживаемости, при наличии более благоприятных классических прогностических факторов. На наш взгляд, проблема ДИР и подходы к его лечению требуют дальнейшего изучения.
К клиническим особенностям ДИР относится высокая частота мультицентрического, мультифокального роста. Билатеральный характер поражения при ДИР выше, чем при ПИР (20,9% vs 11,2%) [4]. Локализация метастазов также отличается при ДИР, кроме типичных для РМЖ метастазов в костях, печени, легких, мягких тканях, встречаются метастазы в органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), по брюшине, в яичниках [5].
Такая особенность метастазирования представляет диагностическую проблему как при исходно выявленном метастатическом процессе, когда необходим поиск первичной опухоли, так и при более позднем развитии подобных метастазов для предотвращения появления опухолей другой локализации.
Рак молочной железы среди всех злокачественных новообразований занимает первое место по частоте метастазирования в органы ЖКТ: РМЖ (27, 9%), рак легкого (23,8%), рак пищевода (19,1%), почечно-клеточный рак (7,6%), меланома (7%) [6]. Дольковый рак чаще, чем протоковый, метастазирует в органы ЖКТ, данные наиболее крупных исследований по частоте метастазирования РМЖ в органы ЖКТ суммированы в таблице.
Таким образом, дольковый РМЖ является наиболее частой причиной метастазов в органах ЖКТ. По приведенным выше исследованиям, частота составляет от 4,5 до 8%. Поэтому важной диагностической задачей является дифференциальная диагностика между метастатическим поражением и первичными опухолями ЖКТ. Ниже приведены два клинических наблюдения (больная Ш. и больная Ф.), в одном из которых (больная Ш.) метастазы долькового рака в стенке желудка и в большом сальнике были расценены как первичный рак желудка с метастазами в сальнике, и больная получила лечение по поводу рака желудка.
Клинические наблюдения
Клиническое наблюдение №1
Больная Ш., 51 год. В 2005 г. установлен диагноз рак левой молочной железы T2N1M0. Выполнена радикальная резекция левой молочной железы. При гистологическом исследовании – мультицентрический инфильтративный дольковый рак с элементами перстневидноклеточного рака 2 степени злокачественности с метастазами в регионарных лимфоузлах. В опухоли определялась высокая экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона, статус Her2/neu и Ki67 не были определены. В адъювантном режиме проведено 6 курсов ХТ в режиме CAF: циклофосфан, доксорубицин, 5-ФУ, лучевая терапия на оставшуюся часть молочной железы, далее прием тамоксифена в течение 5 лет.
В ноябре 2014 г. при ЭГДС обнаружена опухолевая язва желудка. В январе 2015 г. по месту жительства выполнено оперативное вмешательство: гастрэктомия с резекцией поджелудочной железы, спленэктомия, лимфодиссекция по поводу рака кардиального отдела и тела желудка, установлен диагноз: рак желудка T4bN2M1 с метастазами в большом сальнике.
С февраля по май 2015 г. – 4 курса химиотерапии по схеме этопозид, лейковорин, 5-фторурацил. В сентябре 2015 г. прогрессирование заболевания: канцероматоз брюшины, метастаз в л/у ворот печени, асцит. С октября 2015 по февраль 2016 г. проведено 7 курсов химиотерапии по схеме FLOT: 5-ФУ, лейковорин, оксалиплатин, доцетаксел. На фоне лечения отмечено уменьшение асцита по УЗИ, нормализация CA125.
В 2016 г. после пересмотра гистологического материала, полученного при гастрэктомии, диагноз был изменен: метастаз долькового рака молочной железы. РЭ – 8 баллов, РП – 8 баллов, Her2/neu – 1+, Ki67 – 60%. Далее, до настоящего времени, больная получает лечение в соответствии со стандартами, принятыми для метастатического люминального HER-2 отрицательного рака молочной железы.
Представленный случай наглядно демонстрирует проблемы дифференциальной диагностики первичного рака желудка и метастазов долькового рака в стенку желудка, что привело к выполнению калечащей операции и проведению агрессивной химиотерапии. Хотя опыт дальнейшего лечения данной пациентки продемонстрировал высокую эффективность гормонотерапии.
Как было сказано выше, дольковый рак молочной железы также может метастазировать в яичники, имитируя первичное злокачественное новообразование яичников. Это может представлять значительные трудности на этапе установления первичного диагноза, что продемонстрировано в ниже представленном клиническом наблюдении.
Клиническое наблюдение №2
Больная Ф., 57 лет, в течение года наблюдалась по поводу кисты правого яичника, в связи с ростом образования в июле 2013 г. выполнена лапароскопическая надвлагалищная ампутация матки с придатками; при гистологическом исследовании в яичниках выявлены метастазы инфильтративного долькового рака молочной железы, РЭ – 8 баллов, РП – 5 баллов, HER-2/neu 0. При дальнейшем обследовании выявлен синхронный РМЖ с метастатическим поражением желудка: при ЭГДС – в теле и своде желудка складки незначительно утолщены до 0,8 см, извитые, при инструментальной пальпации фиксированы, стелящаяся опухолевая инфильтрация распространяется на субкардию и свод желудка, на фоне которой возвышаются очаги гиперплазии до 0,3 см, дистальная граница изменений определяется на границе нижней трети тела и антрального отдела. Выполнена биопсия опухоли желудка – метастаз долькового рака молочной железы с высокой экспрессией РЭ и РП, HER-2 негативный. Клинически метастатическое поражение желудка у пациентки проявлялось незначительными жалобами на эпизодическую тошноту и боли в эпигастрии.
В первой линии лечения был назначен анастрозол, в течение 2 лет сохранялась стабилизация заболевания. В феврале 2015 г. появились жалобы на расстройство зрения, выявлено прогрессирование – метастаз в нижней прямой мышце правого глаза и в забрюшинных лимфатических узлах. Больной проведена стереотаксическая лучевая терапия на область орбиты и в течение 2 лет 10 месяцев пациентка получала гормонотерапию (3 линии), 5 линий химиотерапии. Пациентка скончалась в декабре 2017 г. от печеночной недостаточности. Таким образом, продолжительность жизни пациентки составила 3,5 года.
Хотелось бы подчеркнуть, что у пациентки Ф. и пациентки Ш. метастазы в стенку желудка были первыми органами метастатического поражения. Интересен факт, что желудок, по данным литературы, занимает первое место среди органов ЖКТ по частоте метастазирования долькового рака. Switzer и соавт. [9] выявили метастазы долькового рака в органы ЖКТ у 21 (6%) из 343 больных РМЖ, т.е. примерно у 1 из 20 больных, и, по данным автора, среди органов метастазирования желудок занимает первое место. Montagna E. и соавт. [10] в небольшом исследовании у 40 больных РМЖ с метастазами в ЖКТ в 75% случаев выявили ДИР, наиболее часто метастазы локализовались в желудке (92%).
Как уже говорилось ранее, органы ЖКТ могут быть как одними из первых органов локализации метастазов ДИР, так и поражаться на более поздних этапах течения болезни. Ниже приведены клинические наблюдения пациенток Н. и К., у которых метастазы в стенку толстой кишки появились через 4 года после установки диагноза диссеминированной болезни.
Клиническое наблюдение №3
Больная Н., 54 года, в 2012–2013 гг. по поводу рака правой молочной железы T2N3M0 было выполнено комплексное лечение (РМЭ+6 АТ+ДЛТ на послеоперационный рубец и зоны регионарного метастазирования). При морфологическом исследовании – инфильтративный дольковый рак 3 степени злокачественности, в 50 лимфатических узлах метастазы рака, при ИГХ-исследовании: РЭ – 7 баллов, РП – 8 баллов, HER-2/neu 1+, Ki 67 – 45%. На фоне адъювантной эндокринотерапии тамоксифеном и гозерелином через 15 месяцев (в августе 2013 г.) выявлены метастазы в кости. Далее в течение 4 лет больная получила две линии эндокринотерапии. В июле 2017 г. отмечено появление метастазов по брюшине малого таза, жидкость в малом тазу, при этом сохранялась стабилизация в костях скелета. При пальпации определялось опухолевое образование в левом подреберье. По данным компьютерной томографии выявлено утолщение стенки толстой кишки в области селезеночного изгиба. В биоптате поперечной ободочной кишки выявлен метастаз долькового рака молочной железы, РЭ – 6 баллов, РП – 0 баллов, HER-2/neu отрицательный. С июля 2017 г. по настоящее время больная продолжает получать эндокринотерапию в комбинации с m-TOR-ингибиторами, CDK 4/6 ингибиторами с эффектом.
Таким образом, при лапароскопии получен необходимый материал из толстой кишки и подтвержден метастаз долькового РМЖ, при этом опухоль оставалась рецептор-позитивной, что позволило с успехом продолжить гормонотерапию в новом режиме (64+ месяца после выявления отдаленных метастазов).
Клиническое наблюдение №4
Больная К., 47 лет, в 2004–2005 гг. выполнено комплексное лечение по поводу рака правой молочной железы T1N0M0 (радикальная резекция+6 курсов CAF+ДЛТ+1 год тамоксифена, далее 4 года анастрозола до 2010 г.). При гистологическом исследовании – дольковый инфильтративный рак 3 степени злокачественности, РЭ – положительные, РП – положительные. В сентябре 2013 г. в связи с жалобами на боли в правой подвздошной области выполнено обследование: выявлено образование в правой подвздошной области, размерами 4,9х3,4х4,5 см, уретерогидронефроз справа. Выполнена пангистерэктомия с подвздошной лимфодиссекцией, оментэктомия, аппендэктомия, при гистологическом исследовании – метастазы инфильтративного долькового РМЖ. Выполнено ИГХ-исследование в послеоперационном материале: РЭ – 8б, РП – 8б, Her2/neu отрицательный. До апреля 2015 г. продолжалась терапия анастрозолом. В марте 2015 г. прогрессирование болезни: инфильтративный процесс с вовлечением забрюшинной клетчатки, толстой кишки, мочеточника, бедренного нерва. При гистологическом исследовании инфильтративный дольковый рак 2 степени злокачественности, РЭ – 6 б, РП – 2б, Her2/neu 1+. Далее пациентка получила четыре линии гормонотерапии, две линии химиотерапии.
В декабре 2017 г. появились симптомы толстокишечной непроходимости, выполнена трансверзостомия, при гистологическом исследовании операционного материала в слизистой толстой кишки выявлены комплексы низкодифференцированного рака. По данным ИГХ иммунофенотип опухоли соответствует метастазу долькового РМЖ, РЭ – 4б, РП – 5б, Her2/neu 1+, продолжена третья линия химиотерапия. Смерть больной наступила на фоне прогрессирования болезни в марте 2018 г.
Таким образом, у пациентки метастатический процесс дебютировал с поражения яичника, матки, аппендикса, инфильтративного процесса в забрюшинном пространстве с нарушением оттока мочи; еще через 4 года (13 лет после первичного диагноза РМЖ) был выявлен метастаз в ободочной кишке, клиническим проявлением которого стали явления кишечной непроходимости. Следует отметить выявление положительных гормональных рецепторов в первичной опухоли и метастатических очагах (трижды повторялось ИГХ-исследование, в том числе в опухоли ободочной кишки), при этом эндокринотерапия являлась наиболее эффективным методом лечения
Обсуждение
Дифференциальная диагностика первичных опухолей органов ЖКТ и метастазов долькового рака не всегда оказывается легкой задачей [11, 12]. Клиническая картина не является специфичной, симптомы варьируют от незначительных до выраженных, вплоть до дисфагии, кровотечения, кишечной непроходимости. Такие симптомы могут встречаться как при первичных опухолях ЖКТ, так и при метастатическом поражении органов ЖКТ и при неопухолевых заболеваниях [13].
Метастазы в органах ЖКТ могут быть как манифестацией РМЖ[14], так и выявляться через много лет после постановки диагноза РМЖ [15].
Эндоскопическая картина метастаза РМЖ в стенке желудка визуально проявляется в виде двух основных форм – узловой и инфильтративной (рис. 1). При узловой форме метастатический очаг выглядит как неподвижное, плотное бляшковидное или узловое образование с мелкобугристой поверхностью неоднородной окраски, с эрозированным или изъязвленным участком в центре и перифокальной инфильтрацией у основания. Он может быть единичным, однако могут выявляться несколько участков метастатического поражения стенки желудка.
При инфильтративной форме эндоскопическая картина характеризуется наличием плоского или слегка конусовидно возвышающегося участка плотной неподвижной слизистой оболочки с мелкозернистой или гладкой поверхностью. При осмотре в узкоспектральном режиме выявляется ее аморфный характер с потерей характерного для данного отдела желудка ямочного и сосудистого рисунка, что характерно для злокачественного опухолевого процесса. Размеры участка инфильтрации могут быть весьма вариабельными – от небольших до весьма обширных, захватывающих несколько отделов желудка. В последнем случае эндоскопическая картина становится характерной для диффузно-инфильтративного рака желудка с функциональными нарушениями и деформацией и стенозированием просвета. Окончательный диагноз может быть установлен только на основании результатов морфологического исследования.
При гистологическом исследовании в слизистой оболочке и подслизистом слое отмечаются разрастания небольших округлых раковых клеток, формирующих тубулярные и скиррозные структуры (рис. 2, а).
Биопсия и последующее гистологическое исследование не могут дать ответ на вопрос – первичное или вторичное поражение органов ЖКТ. Первичный диффузный перстневидноклеточный рак желудка имеет схожие морфологические характеристики с дольковым РМЖ [16]. Перед установкой окончательного диагноза обязательно необходимо выполнение иммуногистохимического исследования для определения органопринадлежности опухоли. При иммуногистохимическом исследовании клетки экспрессируют Gata3 (рис. 2, б, в), AR (рис. 2, г), ER (рис. 2, д), PR (рис. 2, е), не экспрессируют Cdx2. Иммунофенотип опухоли соответствует иммунофенотипу РМЖ.
Оптимальной тактикой в случае метастатического долькового РМЖ является системное лечение, в том числе эндокринотерапия, которая продемонстрировала длительную безрецидивную выживаемость при рецептор-позитивных опухолях, которые чаще всего встречаются при ДИР [17]
Заключение
Локализация метастазов в органах ЖКТ требует дифференциальной диагностики между первичной опухолью ЖКТ и метастазами долькового рака; диагноз долькового рака требует дополнительного обследования органов ЖКТ для раннего выявления метастатического поражения и предотвращения осложнений.
