Особенности экспрессии TLR9 в плаценте при преэклампсии и задержке роста плода

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.1.70-78

Низяева Н.В., Амирасланов Э.Ю., Ломова Н.А., Долгополова Е.Л., Наговицына М.Н., Шмаков Р.Г.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Цель. Оценить уровень экспрессии TLR9 в образцах плаценты от пациенток, страдающих преэклампсией (ПЭ), осложненной задержкой роста плода (ЗРП).
Были выполнены гистологическое (окрашивание гематоксилином и эозином) и иммуногистохимическое (иммуностейнер Ventana (Roche, UK) с закрытым протоколом для детекции) исследования с применением первичных поликлональных антител к TLR9 (1:300; GenTex) на серийных парафиновых срезах образцов плацент от 40 женщин на сроке 26–39 недель гестации. Из них у 18 диагностировали тяжелую ПЭ, у 12 – умеренную ПЭ; 10 относились к группе контроля. В 8 случаях тяжелой ПЭ была отмечена ЗРП. Сравнительная оценка оптической плотности окрашивания осуществлялась с использованием непараметрического теста Манна–Уитни.
Результаты. При тяжелой ПЭ, в том числе осложненной ЗРП, выявлено значимое повышение цитоплазматического, а также гранулярного окрашивания TLR9 в ворсинчатом (цито- и синцитиотрофобласте (СЦТ)) и вневорсинчатом трофобласте (ВТ). Кроме того, количество гранул TLR9 и их размер в СЦТ и ВТ было ассоциировано со степенью тяжести ПЭ. Диаметр окрашенных гранул в СЦТ при тяжелой ПЭ, осложненной ЗРП, был значимо увеличен (1,27+0,41 мкм) по сравнению с тяжелой ПЭ без ЗРП (1,16+0,33 мкм) (р=0,05), а также в сравнении с умеренной ПЭ (1,13+0,41 мкм) (р=0,001) и группой контроля (1,09+0,30 мкм) (р=0,001). При тяжелой ПЭ, осложненной ЗРП, размер гранул был максимальным для ВТ и составил 1,49+0,41 мкм, что было значимо больше, чем при тяжелой ПЭ без ЗРП, умеренной ПЭ и в группе контроля (р=0,001). Наличие гранулярного типа окрашивания было специфичным для цитотрофобласта, СЦТ, а также для плацентарных макрофагов (клеток Кащенко–Гофбауэра).
Заключение. Таким образом, при тяжелой ПЭ, в том числе осложненной ЗРП, выявлено значимое повышение цитоплазматического, а также гранулярного окрашивания TLR9 в структурах плаценты, прежде всего в ворсинчатом трофобласте (цитотрофобласте и СЦТ) и ВТ. Учитывая, что повышение экспрессии TLR9 ассоциировано с развитием провоспалительного ответа, возможность взаимодействия фрагментов ДНК, в том числе ДНК плода и молекул, связанных с повреждением (DAMP), может лежать в генезе ПЭ и развитии системного воспалительного ответа.

гранулярное окрашивание

преэклампсия

плацента

трофобласт

TLR9

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006; 124(4): 783-801. https://dx/doi.org/10.1016/j.cell.2006.02.015.
Goulopoulou S., Matsumoto T., Bomfim G.F., Webb R.C. Toll-like receptor 9 activation: A novel mechanism linking placenta-derived mitochondrial DNA and vascular dysfunction in pre-eclampsia. Clin. Sci. 2012; 123(7): 429-35. https://dx.doi.org/10.1042/CS20120130.
Martínez-Campos C., Burguete-García A.I., Madrid-Marina V. Role of TLR9 in oncogenic virus-produced cancer. Viral Immunol. 2017; 30(2): 98-105. https://dx.doi.org/10.1089/vim.2016.0103.
Harju K., Glumoff V., Hallman M. Ontogeny of toll-like receptors Tlr2 and Tlr4 in mice. Pediatr. Res. 2001; 49(1): 81-3. https://dx.doi.org/10.1203/00006450-200101000-00018.
Amirchaghmaghi E., Taghavi S.A., Shapouri F., Saeidi S., Rezaei A., Aflatoonian R. The role of toll like receptors in pregnancy. Int. J. Fertil. Steril. 2013;7(3): 147-54.
Адамян Л.В., Артымук Н.В., Башмакова Н.В., Белокринницкая Т.Е., Беломестнов С.Р., Братищев И.В., Вученович Ю.Д., Куликов А.В., Краснопольский В.И., Левит А.Л., Никитина Н.А., Петрухин В.А., Пырегов А.В.,Серов В.Н., Сидорова И.С., Филиппов О.С., Ходжаева З.С., Холин А.М., Шешко Е.Л., Шифман Е.М., Шмаков Р.Г. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (Протокол лечения). М.; 2016.
Dong X., Gou W., Li C., Wu M., Han Z., Li X. et al. Proteinuria in preeclampsia: Not essential to diagnosis but related to disease severity and fetal outcomes. Pregnancy Hypertens. 2017; 8: 60-4. https://dx.doi.org/10.1016/j.preghy.2017.03.005.
Cухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности. Акушерство и гинекология. 2012; 1: 128-36.
Низяева Н.В., Волкова Ю.С., Муллабаева С.М., Щеголев А.И. Методические основы изучения ткани плаценты и оптимизация режимов предподготовки материала. Акушерство и гинекология. 2014; 8: 10-8.
De Lorenzo G., Ferrari S., Cervone F., Okun E. Extracellular DAMPs in plants and mammals: immunity, tissue damage and repair. Trends Immunol. 2018; 39(11): 937-50. https://dx.doi.org/10.1016/j.it.2018.09.006.
Yu L., Wang L., Chen S. Endogenous toll-like receptor ligands and their biological significance. J. Cell. Mol. Med. 2010; 14(11): 2592-603. https://dx.doi.org/10.1111/j.1582-4934.2010.01127.x.
Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: Update on toll-like receptors. Nat. Immunol. 2010; 11(5): 373-84. https://dx.doi.org/10.1038/ni.1863.
Honda K., Ohba Y., Yanai H., Hegishi H., Mizutani T., Takaoka A. et al. Spatiotemporal regulation of MyD88-IRF-7 signalling for robust type-I interferon induction. Nature. 2005; 434(7036): 1035-40. https://dx.doi.org/10.1038/nature03547.
Park B., Buti L., Lee S., Matsuwaki T., Spooner E., Brinkmann M.M. et al. Granulin is a soluble cofactor for toll-like receptor 9 signaling. Immunity. 2011; 34(4): 505-13. https://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2011.01.018.
Ivanov S., Dragoi A.M., Wang X., Dallacosta C., Louten J., Musco G. et al. Anovel role for HMGB1 in TLR9-mediated inflammatory responses to CpG-DNA. Blood. 2007; 110(6): 1970-81. https://dx.doi.org/10.1182/blood-2006-09-044776.
Stubert J., Kleber T., Bolz M., Külz T., Dieterich M., Richter D.U. et al. Acute-phase proteins in prediction of preeclampsia in patients with abnormal midtrimester uterine Doppler velocimetry. Arch. Gynecol. Obstet. 2016; 294(6): 1151-60. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-016-4138-2.
Aghaeepour N., Lehallier B., Baca Q., Ganio E.A., Wong R.J., Ghaemi M.S. et al. A proteomic clock of human pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018; 218(3): 347. e1-347. e14. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2017.12.208.
Leifer C.A., Kennedy M.N., Mazzoni A., Lee C., Kruhlak M.J., Segal D.M. TLR9 is localized in the endoplasmic reticulum prior to stimulation. J. Immunol. 2004; 173(2): 1179-83. https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.173.2.1179.
Низяева Н.В., Амирасланов Э.Ю., Ломова Н.А., Савельева Н.А., Павлович С.В., Наговицына М.Н., Щеголев А.И. Повышение экспрессии TLR8 в ткани плаценты при преэклампсии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019; 168(9): 371-5.
Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Ковалева С.В., Евглевский А.А., Нгуен Т.З.Л. Новый взгляд на нейтрофильные гранулоциты: переосмысление старых догм. Часть 1. Инфекция и иммунитет. 2017; 7(3): 219-30.
Vokalova L., Van Breda S.V., Ye X.L., Huhn E.A., Than N.G., Hasler P. et al. Excessive neutrophil activity in gestational diabetes mellitus: Could it contribute to the development of preeclampsia? Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018; 9: 542. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2018.00542.
Kopeina G.S., Zamarev A. V., Zhivotovsky B.D., Lavric I.N. Programmed necrosis and tissue regeneration. Genes Cells. 2018; 13(2): 35-8. https://dx.doi.org/10.23868/201808017.
Takaoka A., Wang Z., Choi M.K., Yanai H., Negishi H., Ban T. et al. DAI (DLM-1/ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response. Nature. 2007; 448(7152): 501-5. https://dx.doi.org/10.1038/nature06013.
Takeshita F., Gursel I., Ishii K.J., Suzuki K., Gursel M., Klinman D.M. Signal transduction pathways mediated by the interaction of CpG DNA with Toll-like receptor 9. Semin. Immunol. 2004; 16(1): 17-22. https://dx.doi.org/10.1016/j.smim.2003.10.009.
Баев О.Р., Карапетян А.О., Низяева Н.В., Садекова А.А., Красный А.М. Содержание внеклеточной ДНК плода в материнской крови и экспрессия ДНК-распознающих ZBP-1 рецепторов в структурах плаценты при преэклампсии и преждевременных родах. Клеточные технологии в биологии и медицине. 2019; 3: 179-84.
Карапетян А.О., Баева М.О., Баев О.Р. Роль внеклеточной ДНК плода в прогнозировании больших акушерских синдромов. Акушерство и гинекология. 2018; 4: 10-5.
Thierry A.R., El Messaoudi S., Gahan P.B., Anker P., Stroun M. Origins, structures, and functions of circulating DNA in oncology. Cancer Metastasis Rev. 2016; 35(3): 347-76. https://dx.doi.org/10.1007/s10555-016-9629-x.

Поступила 22.10.2020

Принята в печать 30.12.2020

Низяева Наталья Викторовна, в.н.с. 2-го патологоанатомического отделения, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(926)248-28-93. E-mail: niziaeva@gmail.com.
ORCID: 0000-0001-5592-5690; Author ID56054058900. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Амирасланов Эльрад Юсифович, к.м.н., заведующий акушерского отделения, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. E-mail: eldis@mail.ru. ORCID: 0000-0001-5601-1241. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Ломова Наталья Анатольевна, к.м.н., научный сотрудник института акушерства, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. E-mail: natasha-lomova@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-6090-586Х.
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Долгополова Елена Леонидовна, аспирант, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. E-mail: dolgopolovae93@mail.ru. ORCID: 0000-0003-2572-9028. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Наговицина Марина Николаевна, м.н.с. 2-го патологоанатомического отделения, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. E-mail: moremore84@mail.ru. ORCID: 0000-0001-8039-6217.
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Шмаков Роман Георгиевич, д.м.н., профессор, директор института акушерства, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. E-mail: r_shmakov@oparina4.ru. ORCID: 0000-0002-2206-1002.
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Для цитирования: Низяева Н.В., Амирасланов Э.Ю., Ломова Н.А., Долгополова Е.Л., Наговицына М.Н., Шмаков Р.Г. Особенности экспрессии TLR9 в плаценте при преэклампсии и задержке роста плода.
Акушерство и гинекология. 2021; 1: 70-78
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.1.70-78

Особенности экспрессии TLR9 в плаценте при преэклампсии и задержке роста плода

Низяева Н.В., Амирасланов Э.Ю., Ломова Н.А., Долгополова Е.Л., Наговицына М.Н., Шмаков Р.Г.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме