Роль дефицита витамина Д как фактора, негативно влияющего на репродуктивное здоровье женщин и формирование гинекологических заболеваний широко обсуждается в литературе [1].
Согласно данным исследований, среди женщин с субфертильностью и бесплодием дефицит витамина Д встречается в 59% случаев, в то время как среди беременных группы контроля дефицит витамина Д составил 40,4%. Важность устранения дефицита витамина Д в предгравидарный период у женщин признается большинством исследователей [2]. При использовании вспомогательных репродуктивных технологий беременность в полтора раза чаще наступает в группе женщин с достаточным уровнем витамина Д: 52,5%, по сравнению с 34,7% в группе женщин с недостаточным уровнем витамина Д [3].
Опубликованные метаанализы показали, что низкие уровни 25(OH)Д (менее 20 нг/мл) коррелировали с низкой частотой родов после прохождения процедуры ЭКО (ОР 0,76; 95% ДИ 0,61–0,93) [4, 5].
Витамин Д изменяет экспрессию генов, участвующих в стероидогенезе в клетках гранулезы и развитии фолликулов. В ряде исследований продемонстрировано, что более высокие уровни 25(OH)Д в фолликулярной жидкости коррелируют с эффективностью ЭКО [6].
Для успешного проведения процедуры ЭКО рекомендуется в процессе подготовки достигать уровня витамина Д в сыворотке крови не менее 30 нг/мл [7].
Вопрос о выборе дозы, лекарственной формы препарата и длительности применения препаратов холекальциферола в терапевтической дозировке у пациенток с нарушенной репродуктивной функцией остается не изученным и не регламентируется клиническими протоколами. Нами проведен анализ динамики уровня витамина Д в сыворотке крови пациентов на фоне применения различных суточных доз холекальциферола при подготовке к реализации репродуктивной функции, в том числе с помощью ЭКО с целью определения оптимального режима дозирования.
Материал и методы исследования
Проведен анализ динамики уровня витамина Д в плазме крови 125 пациентов с нарушением репродуктивной функции. Пациентам назначалась различная суточная доза витамина Д в форме жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта (БАД Ультра-Д Витамин Д3, производитель \Орион Фарма, Финляндия). В исследование включено 125 пациентов в возрасте от 18 до 44 лет (средний возраст составил 35,1±9,3 лет), которые наблюдались в следующих клиниках: Экопарк г. Новосибирск (58 пациентов (46,4%); Красноярский центр репродуктивной медицины г. Красноярск (33 пациента (26,4%); Авиценна г. Новосибирск (20 пациентов (16%); Сердолик г. Новосибирск (14 пациентов (11,2%).
Проведен анализ лабораторных данных пациентов, принимавших холекальциферол в последний месяц осени, зимние месяцы и первый месяц весны. Все пациенты проживали на территории, расположенной в северных широтах выше 35 параллели, где в связи с более острым углом падения солнечных лучей и их рассеиванием в атмосфере в период с ноября по март кожа практически не вырабатывает витамин Д, вне зависимости от времени, которое проводится человеком на солнце (9).
Определение витамина Д в сыворотке крови проводили методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах (ИХА) (аппарат Architect 2000 (производитель Abbot, CША) в следующих лабораториях г. Новосибирска: INVITRO, ДНК диагностика, лаборатория группы компаний Мать и дитя. Результаты измерения интерпретировались следующим образом: <10 нг/мл – выраженный дефицит; <20 нг/мл – дефицит; 20–30 нг/мл – недостаточность; 30–100 нг/мл – адекватный уровень. Целевые значения при коррекции дефицита витамина Д – 30–60 нг/мл [8, 9]. БАД Ультра-Д Витамин Д3 жевательные таблетки, 1 таблетка содержит 25 мкг (1000 МЕ) холекальциферола. БАД Ультра-Д Витамин Д3 применялся в суточной дозе 4000 МЕ, 5000 МЕ и 6000 МЕ в течение 8 недель. Пациенты были разделены на группы следующим образом: 1-я группа пациентов (n=61) применяла добавку в суточной дозе 4000 МЕ в течение 8 недель; 2-я группа пациентов (n=33) применяла витамин Д в суточной дозе 5000 МЕ в течение 8 недель; 3-я группа пациентов (n=31) применяла витамин Д в суточной дозе 6000 МЕ в течение 8 недель. Распределение наблюдаемых пациентов, принимающих различные суточные дозы холекальциферола, по медицинским центрам представлено в таблице 1.
Все пациенты, включенные в исследование, не имели заболеваний и состояний, сопровождающихся нарушением всасывания. Контроль содержания витамина Д в форме 25(ОН)Д в сыворотке обследуемых осуществляли до начала приема и по окончании курса приема холекальциферола. Согласно результатам лабораторного исследования, ни один из пациентов, включенных в исследование, не имел адекватной обеспеченности витамином Д. До назначения холекальциферола выраженный дефицит витамина Д (<10 нг/мл) был диагностирован у 5 (4%) пациентов; дефицит (<20 нг/мл) у 51 (40,8%) пациентов; недостаточность (20–30 нг/мл) – у 69 пациентов (55,2%) (рис. 1).
Результаты исследования
В 1-й группе пациентов выраженный дефицит витамина Д при обследовании выявлен у 2 (3,27%) пациентов; дефицит у 26 пациентов (42,6%); недостаточность – у 33 пациентов (54,09%). В среднем по группе уровень витамина Д в сыворотке крови составил 20,56±35 нг/мл.
При назначении пациентам Ультра-Д в дозе 4000 МЕ в течение 8 недель адекватный уровень витамина Д достигнут у 59 пациентов (96,72%). У 2 (3,27%) пациентов уровень витамина Д в крови составил более 60 нг/мл (соответственно 64,5 нг/мл и 60,4 нг/мл). Высокие концентрации в данном случае, вероятнее всего, связаны с малым объемом распределения (масса тела за пределами требуемого показателя по весо-ростовому индексу Кетле> -15%). В среднем по группе после приема Ультра-Д содержание витамина Д в сыворотке составило 45,75±7,84 нг/мл, что статистически значимо превысило исходный уровень (р=0,03).
В этой группе пациентов выявлено максимальное в среднем по группе увеличение уровня витамина Д в сыворотке на фоне приема холекальциферола – 123Δ% (табл. 2).
Во 2-й группе пациентов выраженный дефицит витамина Д при обследовании выявлен у 1 (3,03%) пациента; дефицит у 13 пациентов (39,4%); недостаточность у 19 пациентов (57,6%). В среднем по группе уровень витамина Д в сыворотке крови исходно составил 18,16±4,73 нг/мл. При назначении пациентам Ультра-Д в дозе 5000 МЕ в течение 8 недель адекватный уровень витамина Д достигнут у 31 пациента (93,9%), у 2 пациентов (6,06%) сохранилась недостаточность витамина Д. В среднем по группе после приема холекальциферола содержание витамина Д в сыворотке составило 36,85±6,03 нг/мл, что статистически значимо превысило исходный уровень (р=0,04). В этой группе пациентов увеличение уровня витамина Д в сыворотке на фоне приема холекальциферола составило 103Δ%.
В 3-й группе пациентов выраженный дефицит витамина Д при обследовании выявлен у 2 (6,4%) пациентов; дефицит у 12 пациентов (38,7%); недостаточность у 17 пациентов (54,8%). В среднем по группе уровень витамина Д в сыворотке крови исходно составил 18,77±3,91 нг/мл. При назначении пациентам Ультра-Д в дозе 6 000 МЕ в течение 8 недель адекватный уровень витамина Д достигнут у 30 пациентов (96,9%), у 1 пациента (3,02%) сохранилась недостаточность витамина Д. В среднем по группе после приема Ультра-Д значение витамина Д в сыворотке составило 40,64±4,95 нг/мл, что статистически значимо превысило исходный уровень (р=0,03). В этой группе пациентов увеличение уровня витамина Д в сыворотке на фоне приема холекальциферола составило 116,5Δ%.
Обсуждение полученных результатов
Низкое содержание витамина Д в традиционных для населения страны продуктах питания с одной стороны, рекомендации по уменьшению времени инсоляции и использованию солнцезащитных кремов с другой стороны предрасполагают к снижению обеспеченности населения витамином Д. Беременные и кормящие женщины, принимающие пренатальные витаминные комплексы и препараты кальция все равно остаются в зоне риска дефицита витамина Д [9, 10].
Общепризнанным является факт того, что сывороточная концентрация 25(ОН)Д – наиболее адекватный показатель статуса витамина Д, поскольку является транспортной формой данного витамина и отражает суммарное количество витамина Д, производимого в коже и получаемого извне [9]. На сегодняшний день, несмотря на то, что Федеральные клинические рекомендации предусматривают контроль динамики уровня витамина Д на фоне проводимой терапии, в отечественной литературе нет опубликованных данных лабораторного контроля эффективности используемых форм выпуска и режимов дозирования холекальциферола. Результаты фармакокинетических исследований мицелярных форм витамина Д представлены исследованиями 90-х годов прошлого века (11). Данные сравнительной биодоступности различных лекарственных форм отсутствуют, что в ряде случаев приводит к назначению неоправданно высоких доз витамина Д. Кроме того, при приеме традиционных форм холекальциферола в виде раствора (капли для приема внутрь) на количество вещества, поступающего в системный кровоток, влияет эффект первого прохождения через печень и продукция желчных кислот. Самостоятельное отсчитывание пациентом рекомендуемого количества капель вносит субъективный компонент в режим дозирования.
Результаты проведенного исследования применения холекальциферола в виде жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта, в суточной дозе 4000 МЕ; 5000 МЕ и 6000 МЕ в течение 8 недель показали, что наименьшая из применяемых дозировок обеспечила достижение адекватного уровня витамина Д в сыворотке крови всем наблюдаемым пациентам (рис. 2), при этом средние по группе значения концентраций 25(ОН)Д при назначении холекальциферола в различной суточной дозе не имели статистически значимых различий.
Известным является факт того, что скорость всасывания и величина абсорбции определяются не только свойствами действующего вещества, например, растворимостью, но и интенсивностью кровотока в месте всасывания. Слизистая оболочка полости рта отличается обильным кровоснабжением, непосредственно связанным с системным кровотоком.
В связи с чем, перспективным представляется применение витамина Д, произведенного в виде жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта. Данный путь всасывания, позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень, что повышает в данном случае биодоступность холекальциферола и приводит к достижению адекватного уровня в сыворотке крови при использовании более низких доз.
Заключение
Анализ результатов проведенного исследования продемонстрировал, что назначение холекальциферола в дозе 4000 МЕ в течение 8 недель пациентам с нарушенной репродуктивной функцией в виде жевательных таблеток, диспергируемых в полости рта, является достаточным для достижения в сыворотке крови адекватного уровня витамина Д.
