О возможностях использования некоторых аутоантител в диагностике преэклампсии

Преэклампсия (ПЭ) является одним из наиболее серьезных осложнений беременности. Несмотря на стремительное развитие медицинской науки, в том числе, акушерства, встречаемость ее в мире остается высокой [1]. Учитывая серьезные последствия ПЭ для здоровья как матери, так и ребенка, очень важным остается вопрос о возможности ранней диагностики данного осложнения. На сегодняшний момент основное внимание сосредоточено на изучении иммунологии и иммунопатологии ПЭ, так как иммунной составляющей отводят важное место в развитии данной патологии.

Эпидемиология, основные факторы риска и диагностические критерии ПЭ

Согласно данным российской статистики, распространенность ПЭ и эклампсии среди беременных составляет не более 2% [2, 3]. Однако в структуре материнской смертности это осложнение занимает 4-е место [1]. В общемировом масштабе его встречаемость составляет около 3% [4]. Следует отметить, что частота встречаемости ПЭ зависит от экономического благосостояния страны, в связи с чем в развивающихся странах встречаемость этой патологии в 7 раз выше, чем в развитых [5]. Отметим, что ПЭ опасна не только для женщины, но и для здоровья ребенка. Причем, диапазон воздействия на плод может колебаться в широких пределах – от задержки роста и развития плода вплоть до его внутриутробной гибели [6, 7].

Многолетний опыт работы с пациентками позволил выделить ряд факторов, повышающих риск развития ПЭ, которые, согласно международным рекомендациям, разделяют на факторы умеренного и высокого риска. К последним относят артериальную гипертензию в анамнезе, аутоиммунные заболевания (антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка) и хронические заболевания почек. Они могут повышать риск развития ПЭ в более чем 9 раз [8]. К факторам умеренного риска относят: первую беременность, возраст матери более 40 лет, интервал между беременностями более 10 лет, индекс массы тела более 35 кг/м2, многоплодную беременность, наличие ПЭ в семейном анамнезе [9, 10]. К сожалению, ни один из указанных факторов не является достоверным с точки зрения прогнозирования ПЭ.

Основными критериями для постановки диагноза являются: срок гестации 20 недель и более, артериальная гипертензия более 140 (систолическое) и 90 (диастолическое) мм рт. ст., протеинурия [9–11]. В некоторых случаях может присоединяться тромбоцитопения, нарушение функции почек и печени, отек легких и др. [9]. Клиническая картина ПЭ не всегда ярко выражена и зависит от тяжести ПЭ. Так, при умеренной ПЭ пациентка может не предъявлять никаких жалоб, лишь в части случаев может отмечаться головная боль, неудовлетворительное самочувствие и отеки.

Основные гипотезы, касающиеся патогенеза ПЭ

В настоящее время существует множество гипотез, объясняющих развитие ПЭ. Причем ключевым моментом большинства из них является предположение о том, что основным звеном, нарушения в котором индуцируют развитие данного осложнения беременности, является плацента, но не плод, как считалось ранее [12–14].

В многочисленных публикациях отмечалось, что в основе развития ПЭ лежит нарушение глубокой плацентации и формирования спиральных артерий. Возможно, нарушенная инвазия клеток трофобласта и последующее преобразование спиральных артерий являются ключевыми моментами в развитии ПЭ. В литературе описаны некоторые патофизиологические процессы, которые могут приводить к данному нарушению. В норме инвазия трофобласта в стенку матки запускает преобразование материнских децидуальных сосудов: увеличивается их диаметр, снижается реактивность [15, 16]. Определенную роль играют гипоксические состояния. При прогрессировании гипоксии нарушается активация трофобласта, и, следовательно, происходит нарушение инвазии и преобразование спиральных артерий [17]. Особая роль в развитии и преобразовании спиральных артерий принадлежит NK-клеткам (натуральным киллерам) [18, 19].

Было показано, что их число и активность у пациентов с ПЭ обычно повышена, а их активация, в свою очередь, сопровождается повышением синтеза и секреции интерферона (INF)-γ, участвующего в преобразованиях спиральных артерий [20]. Важную роль в регуляции инвазии трофобласта может играть и лейкоцитарный антиген. Во всяком случае, у пациенток с ПЭ отмечается снижение его экспрессии [21, 22].

Аномальная плацентация влечет за собой нарушения в экспрессии ряда про- и антиангиогенных факторов, в том числе фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста плаценты (PlGF) и их рецепторов (растворимая форма рецептора VEGF – sFlt1; растворимый эндоглин – sEng). Возникающие дисбалансы ведут к дисфункции материнского эндотелия, повышению синтеза свободных радикалов, снижению синтеза оксида азота и др. Вероятно, высокие уровни sEng, низкие уровни концентрации свободного PlGF и VEGF особенно часто ведут к клиническим проявлениям ПЭ [23, 24]. Причем изменение титра sFlt1 и PlGF может отмечаться за несколько недель до развития клинических признаков ПЭ, а их выраженность коррелирует с тяжестью ПЭ [25–27]. Некоторые исследователи полагают, что изменение соотношения sFlt1/PlGF является важным диагностическим критерием развития ПЭ [28].

Аутоантитела и ПЭ

Помимо таких продуктов синтеза иммунокомпетентных клеток, как цитокины, и собственно клеток иммунной системы (NK-клетки) в исследованиях ПЭ большое внимание уделяется аутоантителам. Это биологически активные молекулы, которые синтезируются и секретируются B-лимфоцитами и, в отличие от цитокинов, характеризуются исключительно высокой специфичностью связывания: каждый клон аутоантител способен избирательно взаимодействовать со строго определенной антигенной молекулой. Основная функция аутоантител сводится к их участию в поддержании антигенно-молекулярного гомеостаза организма. В первую очередь, в участии (вместе с макрофагами) в клиренсе продуктов распада собственных клеток всех органов и тканей, отслуживших свой ресурс и гибнущих в результате активации апоптоза [29–31]. При любых патологических состояниях, сопровождающихся повышением интенсивности апоптоза, или при индукции некроза клеток любых органов и тканей, происходит вторичная (адаптивная, физиологическая) активация синтеза аутоантител, смыслом которой является активация клиренса страдающего органа. Однако в некоторых патологических ситуациях (например, под влиянием лимфотропных вирусов) может наблюдаться первичная (патологическая, без нужды для организма) активация синтеза аутоантител той или иной антигенной направленности. Что, в свою очередь, может приводить к развитию патологических состояний аутоиммунного генеза, таких как болезнь Грейвса, сахарный диабет 1-го типа, антифосфолипидный синдром, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др. [32, 33].

Широко исследуется роль аутоантител и в развитии ПЭ. В частности, было показано, что 94% всех беременных с ПЭ имеют существенные отклонения в сывороточном содержании определенных аутоантител класса IgG, имеющих различную антигенную направленность [34]. В настоящее время остается не вполне понятным значение повышения продукции и секреции аутоантител определенной специфичности при ПЭ (к двуспиральной ДНК, к фосфолипидам, к интиме сосудов и др.). Иными словами, не вполне ясно, является ли это повышение вторичным физиологическим ответом иммунной системы беременной женщины на аномальную активацию апоптоза каких-то клеток ее организма. Альтернативным объяснением является предположение о ведущей патогенетической роли аутоантител в развитии ПЭ. Первичный подъем их продукции (не обусловленный необходимостью повышения клиренса) вызванный каким-то внешним, например, инфекционным фактором мог бы негативно влиять на состояние эндометрия и индуцировать нарушения инвазии трофобласта [35]. Так или иначе, отклонения в концентрациях тех или иных аутоантител обнаруживаются у 64% беременных за 3–4 недели до развития ПЭ против 3,2% здоровых женщин, у которых также наблюдаются похожие изменения [36]. Поэтому в любом случае изучение особенностей и аномалий сывороточного содержания аутоантител разной антигенной, органной и тканевой специфичности у беременных с ПЭ может лечь в основу разработки специализированных иммунохимических методов доклинической диагностики развития данного осложнения.

Согласно некоторым наблюдениям, ряд антител можно отнести к «эмбриональным» аутоантителам, нормальный уровень которых способствует физиологическому развитию беременности и правильному развитию плода [37, 38]. К ним относят, в частности, S100, ACBP14/18, MP-65. В других публикациях подчеркивается, что по сути любые естественные аутоантитела матери являются эмбриотропными.

Основное внимание, возможно, следует обратить на показатели таких антител, как антитела к МР-65, GFAP, ANСA, NF-200. В ряде работ показано снижение их концентрации у пациенток с ПЭ. Напротив, концентрация антител, связывающих фосфолипиды, и антител к гликопротеину B2-Гп имеют тенденцию к повышению [32, 34, 37, 39]. Стоит отметить, что относительно антител к двуспиральной ДНК и NO-синтазе имеются несколько противоречивые данные: в ряде работ отмечалось четкое повышение их концентрации у пациенток с ПЭ, в других, напротив, ее снижение [18, 34, 37, 40, 41].

Возможно, эта неоднозначность обусловлена разной степенью тяжести ПЭ или другими особенностями процесса. Во всяком случае, в некоторых исследованиях удалось обнаружить корреляцию между уровнем некоторых аутоантител и тяжестью позднее развивающейся ПЭ. Так, согласно О.В. Макарову с соавт. и А.В. Слободиной, к ним следует отнести антитела к ДНК, Trm-0,01, Kis-07-120, S-100 SPR-06 [36, 40]. В одном из исследований были выявлены сочетания гиперреактивности и гипореактивности некоторых антител (S100, АСВР14/18, МР65), которые, соответственно, определяли развитие тяжелой и легкой форм ПЭ [42].

Следует отметить, что изменение концентрации некоторых антител в плазме крови пациенток также связано с развитием различных сопутствующих состояний. Так, С.В. Букатина показала развитие массивного кровотечения в родах у пациенток со снижением содержания антител к белкам тромбоцитов (Trm) и повышением к суммарным фосфолипидам [43]. Развитие таких осложнений, как отслойка плаценты, маточные кровотечения также находилось в зависимости от повышения уровня антител ANCA [39]. Выявление дисбаланса аутоантител может быть важным не только в диагностике гипертензивных расстройств, в том числе и ПЭ, у беременных, но и для оценки эффективности и достаточности проводимой терапии, а также для прогноза исхода беременности [37, 40].

Отдельно следует отметить, что определенную роль в развитии ПЭ отводят антителам-агонистам ангиотензиновых рецепторов (АТ1-АА). Во многих исследованиях было показано, что у 80% беременных с ПЭ вырабатывается избыток таких антител, способных связываться и активировать рецепторы ангиотензина II, причем титр коррелировал с выраженностью протеинурии и гипертензии [44–46]. Сходные данные были получены в модельных экспериментах на беременных мышах. При введении антител АА-АТ1, полученных от пациенток с ПЭ, беременным мышам у последних развивались симптомы ПЭ [47]. Можно полагать, что аутоантитела АА-АТ1 могут быть ответственны за спазм сосудов ворсин плаценты и снижение фетоплацентарной перфузии [46]. Также активация ангиотензиновых рецепторов может вести за собой развитие гиперкоагуляционного состояния [48], стимулировать тканевой фактор плазминогена и снижать фибринолитическую активность, активировать NADPH-оксидазу, являющуюся источником активных форм кислорода, активировать коллаген-индуцированный путь агрегации тромбоцитов [49, 50].

Данные относительно роли аутоантител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, фосфатидилсерину, волчаночный антикоагулянт, β2-гликопротеин-1) в развитии ПЭ также весьма противоречивы. Однако, согласно мета-анализу, выполненному A.D. Prado, при избытке данных антител в крови пациенток риск развития ПЭ повышается в 2,9 раза, а тяжелой – в 11,2 [51]. Поэтому не исключено, что противоречивость данных связана с тем, что разные авторы могли иметь дело с разными клиническими ситуациями. В настоящее время принято считать, что у 1/3 женщин с антифосфолипидным синдромом в последующем развивается ПЭ. Соответственно, определение у беременных, особенно принадлежащих к группе риска, титров антител к кардиолипину, β2-гликопротеину-1, а также волчаночного антикоагулянта, вероятно, было бы полезным для прогноза развития ПЭ [52].

Подводя итоги, отметим, что многие аутоантитела либо имеют прямое отношение к механизмам развития этой патологии, либо отражают клеточно-молекулярные изменения, прямо связанные с патогенезом ПЭ. Поэтому, несмотря на то, что большинство важнейших вопросов иммунопатогенеза ПЭ остаются открытыми, можно полагать, что по изменениям их продукции и сывороточного содержания, принципиально возможно прогнозировать индивидуальные риски развития и тяжесть ожидаемой ПЭ.