Сложившаяся в России неблагоприятная демографическая ситуация, характеризующаяся естественной убылью и ухудшением здоровья населения, определяет особую социальную и политическую значимость проблемы повышения рождаемости и снижения репродуктивных потерь. В структуре общих репродуктивных потерь преобладают самопроизвольные аборты (65,3%), частота которых не полностью отражена в статистике, поскольку не учитывает выкидыши без обращения женщины к врачу, в т.ч. на очень ранних сроках [1, 2]. Проблеме неразвивающейся беременности (НБ) посвящено большое количество литературных обзоров [2–8]. НБ, как и репродуктивные потери в целом, – многофакторное и полиэтиологичное состояние, точные механизмы которого не изучены. Факторы риска и возможные причины гибели эмбриона/плода при НБ сходны с таковыми при самопроизвольном выкидыше. В качестве основных выделяют генетические, анатомические, инфекционные, эндокринные, иммунные. Различают также материнские и отцовские факторы остановки развития беременности.
Наиболее известными материнскими факторами риска НБ являются: поздний репродуктивный возраст; репродуктивные потери в анамнезе; употребление беременной алкоголя, кофеина (4–5 чашек кофе), курение (более 10 сигарет в день); использование кокаина; высокий уровень загрязнения воздуха; эндокринные заболевания, прежде всего синдром поликистозных яичников, заболевания щитовидной железы, некомпенсированный сахарный диабет; тромбофилические нарушения, в т.ч. антифосфолипидный синдром (АФС), гомозиготные полиморфизмы G1691A (ген фактора V, лейденская мутация) и G20210A (ген фактора II, протромбин); инфекции, передаваемые половым путем.
По современным представлениям, репродуктивные потери на ранних сроках беременности во многих случаях происходят по причине генетической неполноценности эмбриона и трофобласта [9, 10]. Установлена корреляционная связь между частотой развития хромосомных аномалий в абортивном материале при НБ и уровнем гипергомоцистеинемии [11].
Другие возможные механизмы потерь беременности на раннем сроке связаны с инфекционным фактором [12–16]. В этой связи большое внимание уделяется хроническому эндометриту [17]. У 88,8% пациенток с НБ при гистологическом исследовании выявлены признаки длительно текущего хронического эндометрита в стадии обострения, у 11,2% – острого эндометрита. В полости матки у больных с хроническим эндометритом преобладала смешанная бактериальная флора, при остром эндометрите – вирусно-бактериальная инфекция с превалированием вируса простого герпеса.
Эндокринные заболевания матери могут отрицательно влиять на качество ооцитов и эмбриона и сопряжены с гормональными изменениями, препятствующими нормальному течению гестационного периода [18]. Эндокринная патология часто реализуется через патологическую экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона в децидуальной ткани как в виде монопатологии, так и в структуре сочетанных причин прерывания беременности [19]. Нарушенная рецепция эндометрия может быть связана с нарушением метилирования генов HOXA10 и HOXA11 в связи с влиянием иммунных, эндокринных факторов, хронического воспаления [20].
Ранние репродуктивные потери прямо или косвенно связаны с иммунными нарушениями, в основе которых лежат аутоиммунные и аллоиммунные механизмы [21, 22]. Среди иммунологических причин НБ следует выделять: совместимость родителей по системе HLA, АФС, образование антигистоновых и антинуклеарных, антиспермальных антител, иммунопатологию имплантации. У пациенток с НБ регистрируются повышение уровня эмбриотоксических цитокинов в сыворотке крови, неадекватный иммунный ответ материнского организма на антигены трофобласта [23, 24]. «Иммунологическое здоровье» децидуальной оболочки связано со многими факторами, в том числе с продукцией гликоделина. В ранние сроки беременности секреция гликоделина децидуальной оболочкой резко возрастает [25]. Это имеет большое биологическое значение, поскольку при цитотрофобластической инвазии лизируются стенки эндометриальных желез, содержимое которых, прежде всего гликоделин, является важным источником питательных веществ плаценты и эмбриона в I триместре [26]. При ранних спонтанных абортах обнаруживается выраженная гликоделиновая недостаточность эндометрия, отражающая его функциональную неполноценность [25].
Около 40% замерших беременностей имеют неясный генез [27]. Принято считать, что успешность зачатия, течение беременности и здоровье ребенка зависят прежде всего от здоровья его матери. Между тем, второй участник репродуктивного процесса – отец – имеет прямое отношение не только к зачатию, но и вынашиванию беременности. Исследование мужского фактора в причинах выкидышей ранних сроков получило свое развитие в последние десятилетия, в т.ч. благодаря открытию российскими учеными явления, получившего название «Свойство тканей репродуктивной системы человека синтезировать специфический альфа-2-микроглобулин (современное название – гликоделин) и секретировать его в биологические жидкости» [25]. Здоровье сперматозоидов, их выживаемость и активность связаны не только с функцией яичек, но и с качеством окружающей среды – спермальной жидкости, содержанием в ней биологически активных молекул, среди которых наиболее изученной является гликоделин S. Одними из основных функций гликоделина S считаются регуляция процесса капацитации сперматозоидов, стабилизирующее действие на мембрану сперматозоидов [25, 28, 29]. Низкий уровень гликоделина в спермальной жидкости при нормальных спермограммах выявлен у 70% мужчин в парах с привычным невынашиванием беременности ранних сроков.
Необходимо иметь в виду, что обычный анализ спермы, который более 50 лет представлял собой краеугольный камень верификации оплодотворяющей способности спермы, теряет былое значение, поскольку дает минимум информации при идиопатическом нарушении репродукции [30, 31]. Анализ спермограмм позволяет установить наличие мужского фактора не более чем в 50% случаев невынашивания беременности.
В случаях репродуктивных потерь в супружеской паре следует говорить о субфертильности мужчин. Субфертильность у мужчин может быть вызвана повышенным содержанием в эякуляте сперматозоидов с теми или иными аномалиями строения [32]. Она может характеризоваться сниженной подвижностью сперматозоидов, их агглютинацией и агрегацией, высокой вязкостью спермы, низким уровнем гликоделина в спермальной жидкости, повышенной фрагментацией сперматозоидов, нарушением конденсации хроматина в сперматозоиде. Чем выше уровень фрагментации ДНК сперматозоидов, тем больше вероятность аномалий зачатия и нарушений эмбрионального развития [31, 33, 34]. Имеются данные, что в сперматозоидах пациентов, у жен которых в анамнезе были нарушения эмбриогенеза, имеет место также нарушение конденсации хроматина. Аномальная (недостаточная) конденсация хроматина в сперматозоидах вызывает задержку первого цикла клеточных делений с последующим повреждением эмбриона [35, 36]. Эти повреждения могут приводить к неудачам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и потере беременности на ранних сроках [37, 38].
Использование электронной микроскопии в обследовании мужчин с репродуктивными дисфункциями дает более полную картину в выяснении причин нарушений сперматогенеза.
Факторами риска формирования мужской субфертильности являются следующие.
1. Возраст. Возрастные изменения обычных параметров спермы проявляются в сокращении объема спермы, уменьшении общего количества сперматозоидов, ухудшении подвижности и морфологии сперматозоидов [39]. В возрасте партнера 30–34 года риск выкидыша составляет 16,7%, в 35–39 лет – 19,5%, после 40 лет – до 33%. Позднее отцовство ассоциировано с изменением гормонального фона, снижением половой функции, нарушением сперматогенеза, повышенным риском повреждения ДНК сперматозоидов и мутаций de novo [40]. Возраст отца 40 лет и старше на момент зачатия в значительной степени связан с невынашиванием беременности, независимо от возраста матери и некоторых других факторов [41–43].
2. Отягощенный анамнез:
- наличие в разных браках бесплодия, неудач ЭКО в анамнезе, выкидышей, внематочных беременностей, перинатальных потерь, тяжелой преэклампсии;
- перенесенные заболевания половых органов (особенно варикоцеле), травмы и операции на половых органах, вирусные и бактериальные инфекции, передающиеся половым путем, рецидивирующий кандидоз;
- редкая половая жизнь [44, 45].
3. Нарушения репродуктивного здоровья:
- наличие варикоцеле;
- инфекционный фактор.
У 50% мужчин в парах с привычным невынашиванием беременности ранних сроков в урогенитальном тракте выявляются инфекции, передающиеся половым путем: у 60,5% – папилломавирусная инфекция, у 39,5% – герпетическая, у 45,2% – хламидийная, у 16,1% – микоплазменная, у 4,8% – трихомонадная. В структуре вирусных инфекций, передающихся половым путем, вирус простого герпеса 2 типа составлял 87,1%. Наличие вируса папилломы человека в сперме также связано с увеличением числа выкидышей [46]: вирус папилломы человека 6 типа выявлен в 77,5%, вирус папилломы человека 52 типа – в 51,6% случаев [47]. Геном вируса простого герпеса обнаружен в головках даже подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов [48].
4. Неблагоприятные экологические и производственные факторы.
5. Табакокурение, злоупотребление спиртным, употребление наркотических средств.
6. Алиментарные нарушения (несбалансированное питание, обедненность продуктов питания микронутриентами).
7. Инфекционные заболевания, латентное течение инфекционно-воспалительных процессов.
8. Соматические заболевания.
Успех имплантации у женщин связан с антигенной, пролиферативной и секреторной активностью трофобласта, с одной стороны, а с другой – готовностью и адекватностью иммунного ответа эндометрия. Иммунологическое признание плодовых (отцовских) антигенов матерью является необходимым условием развития беременности, непризнание или слабое распознавание этих антигенов может привести к аборту [49].
Таким образом, отцовский вклад в сохранение беременности не уступает, а по некоторым параметрам может превосходить роль женского фактора.
Очевидно, что улучшение фертильности в супружеской паре возможно только при совместной реабилитации здоровья мужчин и женщин [50–55]. На прегравидарном этапе алгоритм обследования пациентки с НБ включает последовательное исключение возможных причин, а при выявлении причины – коррекцию этих факторов. При выявленной инфекции, передающейся половым путем, показано одновременное лечение обоих партнеров.
Для мужчин актуальным является не только выявление и лечение инфекционного агента, но и снятие стресса, ограничение контактов с ядохимикатами, сигаретным дымом, соевыми продуктами, алкоголем, пластмассами, повышенной температурой, правильное питание, прием антиоксидантов и микронутриентов, умеренные физические нагрузки и здоровый спорт, регулярные занятия сексом. Следует иметь в виду, что более короткое время полового воздержания позволяет снизить уровень фрагментации ДНК [56, 57]. Доказанными и эффективными методиками восстановления фертильности мужчин являются варикоцелэктомия и антиоксидантная терапия. При наличии варикоцеле проводится хирургическая коррекция, после которой отмечается уменьшение доли сперматозоидов с фрагментированной ДНК [58, 59].
Комплексные антиоксиданты считаются эффективными для улучшения параметров мужской фертильности благодаря синергическим эффектам различных компонентов. Большинство из них действует путем снижения концентрации активных форм кислорода, тем самым улучшая качество спермы [60]. Многие аспекты окислительного стресса обусловлены повреждением митохондрий, энергетический потенциал которых регулируется, в частности, инозитолами. Инозитолы находятся в природе в виде 9 стереоизомеров, среди которых самыми распространенными являются мио- (МИ) и Д-хиро-инозитол. Концентрация МИ в семенных канальцах выше, чем в сыворотке крови, что свидетельствует о роли инозитола в репродукции [61].
Некоторые эксперты рассматривают инозитолы как эффективные средства для улучшения фертильности [62]. В России доступен уникальный препарат «Актиферт-Андро», который относится к витаминно-минеральным комплексам. В составе «Актиферт-Андро» инозитол находится в комбинации с важнейшими микронутриентами, которые оказывают комплексную поддержку мужской фертильности. Препарат содержит МИ 700 мг, L-карнитина 200 мг, L-аргинина 200 мг, N-ацетилцистеина 200 мг, токоферола 30 мг, фолиевой кислоты 200 мкг, цинка 20 мг, селена 55 мг (из инструкции к препарату). Комплексная биологически активная добавка «Актиферт-Андро» способствует улучшению качественных и количественных показателей эякулята и дает основание использовать этот препарат в плановом порядке с целью прегравидарной подготовки, в т.ч. у мужчин с хроническим простатитом [63]. Комбинация МИ с витаминами, минералами и антиоксидантами в составе «Актиферт-Андро» позволяет успешно решать различные задачи, связанные с повышением мужской фертильности при планировании как естественной беременности, так и в программах ВРТ. Исследования показали, что назначение инозитола в комбинации с антиоксидантами в дозах, соответствующих составу «Актиферт-Андро», в течение 3 месяцев способствовало повышению исходно сниженного количества сперматозоидов, улучшению их морфологии и подвижности, что повышало качество эмбрионов в программах ВРТ [64, 65]. МИ имеет большое значение и для обеспечения биологической роли цервикальной слизи, участвуя в многочисленных биологических процессах. Инкубация спермы с МИ во влагалище помогала увеличить подвижность и оплодотворяющий потенциал сперматозоидов, защитить их от воздействия факторов оксидативного стресса во влагалище, в том числе и за счет улучшения среды влагалища и вязкости цервикальной слизи [66]. Препаратом для местной терапии является «Актиферт гель» в одноразовых тюбиках, содержащий инозитол, комплекс специальных растительных полисахаридов и вспомогательных веществ, который вводят во влагалище перед половым актом за 15 минут. Гель оказывает положительное воздействие на сперматозоиды: повышает их подвижность и жизнеспособность, создает дополнительные благоприятные условия для зачатия, нормализуя рН и осмолярность среды влагалища, лечит цитолитический вагиноз у женщин. Гель применяют при планировании беременности для улучшения фертильности в периовуляторный период в каждом цикле (из инструкции к препарату).
Заключение
Факторы риска и причины НБ многочисленны. С одними из них связаны генетические риски нарушений зачатия, патология трофобласта, с другими – неблагоприятные условия развития беременности. «Мужские» факторы риска являются полноправными участниками формирования некачественного зачатия и трофобластической недостаточности. Это необходимо учитывать при проведении обследования, реабилитации и прегравидарной подготовки супружеской пары. В комплексе мероприятий по улучшению мужской фертильности возможно использование инозитола в составе биологически активных добавок «Актиферт-Андро» и «Актиферт гель».
