Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – группа аутосомно-рецессивно наследуемых нарушений биосинтеза стероидных гормонов надпочечников. В прошлом в качестве синонима ВДКН использовался термин «адреногенитальный синдром», что не вполне правильно, так как он обозначает патологические изменения половых органов, возникшие в результате нарушения выработки надпочечниковых гормонов, что может происходить и при других состояниях, например, при андрогенпродуцирующих опухолях. Патогенетической сущностью термина «дисфункция» применительно к коре надпочечников является угнетение синтеза одних кортикостероидов при одновременном увеличении продукции других.
ВДКН является наиболее распространенной врожденной патологией надпочечников, при этом 95% всех случаев связано с дефектом 21-гидроксилазы, которая является микросомальным P-450 зависимым ферментом, трансформирующим 17α-гидроксипрогестерон (17ОНП) в 11-дезоксикортизол (предшественник кортизола) и прогестерон в 11-дезоксикортикостерон (предшественник альдостерона). Дефицит 21-гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола, что по механизму обратной связи вызывает гиперпродукцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом, стимулирующего стероидогенез в надпочечниках. Надпочечники активно секретируют стероиды, предшествующие ферментативному блоку: 17ОНП и андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы [1].
Ген, кодирующий 21-гидроксилазу (CYP21, CYP21B, CYP21A2), и гомологичный ему псевдоген (CYP21P, CYP21A, CYP21A1P) локализованы в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). Тандемная организация высокогомологичных генов предрасполагает к частым рекомбинациям между ними. Большинство описанных мутаций (около 90–95%), приводящих к 21-гидроксилазной недостаточности, являются результатом двух типов рекомбинаций между геном CYP21 и псевдогеном CYP21P. Первый тип представляет собой результат неравного кроссинговера во время мейоза, приводящего к частичной делеции гена CYP21 и замещению большого фрагмента гена CYP21 аналогичным фрагментом псевдогена CYP21P. Второй тип возникает вследствие так называемой генной конверсии, в результате которой переносятся очень маленькие фрагменты, включающие точечные мутации, обычно присутствующие в псевдогене CYP21P, в активный ген CYP21. На точечные мутации приходится около 75–80% повреждений гена CYP21, в то время как на большие генные перестройки (делеции и конверсии) – около 20–25% в большинстве популяций. Редкие мутации, не являющиеся результатом генной конверсии, обнаруживаются в 5–10% пораженных аллелей [2]. В настоящее время описано более 180 мутаций в гене CYP21 [3].
Для дефицита 21-гидроксилазы существует четкая связь фенотипических проявлений с типом мутации. Дефицит данного фермента ведет к развитию глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности, выраженность которых коррелирует со степенью снижения его активности. Различают три основные формы дефицита 21-гидроксилазы: две классические (простая вирильная и сольтеряющая форма) и неклассическая форма заболевания (НК-ВДКН). Мутации, являющиеся причиной классических форм дефицита 21-гидроксилазы, приводят к существенному снижению активности данного фермента (остаточная активность составляет от 0 до 5%). Дефицит синтеза минералокортикоидов, больше характерный для сольтеряющей формы заболевания, приводит к развитию сольтеряющего криза, жизнеугрожающего состояния, клиническими проявлениями которого являются гипотония, рвота, дегидратация, гиперкалиемия и гипонатриемия. Дефицит кортизола является причиной надпочечниковой недостаточности с классическими ее проявлениями, а также через активацию кортикотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса и АКТГ гипофиза по механизму отрицательной обратной связи приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточной продукции стероидов, предшествующих ферментативному блоку, таких как 17-ОНП, прогестерон, а также андрогены сетчатой зоны надпочечников. Гиперандрогения является причиной внутриутробной и постнатальной вирилизации у девочек и преждевременного полового развития у мальчиков.
НК-ВДКН (синонимы: латентная, отсроченная, скрытая, ослабленная) обусловлена «мягким» ферментативным дефектом, который приводит к снижению ферментативной активности 21-гидроксилазы на 50–80% нормы. В отличие от вирильной и сольтеряющей форм ВДКН, у пациентов с НК-ВДКН отсутствует явный дефицит глюкокортикоидов и минералокортикоидов, а основным звеном патогенеза является избыточная продукция андрогенов, которая однако не столь выражена и не приводит к вирилизации. Большинство генетических нарушений при неклассических формах заболевания характеризуются точечными мутациями в гене CYP21 с заменой одной аминокислоты. Наиболее распространенным дефектом является V281L, а также характерны мутации P30L, P453S, R339H. Недавно были выявлены новые мутации: R369W, I230T. Неклассические варианты 21-гидроксилазной недостаточности принято считать гомозиготными состояниями, и в большинстве случаев одна и та же мутация поражает оба аллеля. Однако в некоторых случаях имеет место сочетанная (компаундная) мутация – минимальная в одном аллеле, и более тяжелая в другом. При этом клиническая картина заболевания коррелирует с аллелем с большей ферментативной активностью. По данным зарубежных авторов от половины до 2/3 женщин с НК-ВДКН имеют компаундную мутацию с тяжелым дефектом в одном аллеле [4].
В мире частота классической формы 21-гидроксилазной недостаточности, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1:14 000 живых новорожденных, в России – 1:9500. Распространенность НК-ВДКН составляет 0,1–0,2% в мировой популяции, значительно чаще данная форма встречается среди евреев Ашкенази – 1–2% [2].
По данным Т.А. Аносовой минимальная частота данного заболевания в российской популяции составляет 1:2206 новорожденных [5]. Распространенность НК-ВДКН среди женщин с гиперандрогенией составляет от 0,6 до 9% и варьирует в различных этнических группах [4]. При этом в исследованиях, проведенных на основе ДНК типирования гена CYP21, она не превышала 2,2% [6–8]. По нашим данным частота НК-ВДКН, подтвержденной наличием мутаций в гене CYP21, среди женщин с гиперандрогенией составляет 0,9%, при этом наиболее распространенной является мутация V281L [9].
Клиническая картина заболевания не позволяет проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями, связанными с избытком андрогенов. При рождении наружные гениталии девочки сформированы по женскому типу, в редких случаях возможно небольшое увеличение клитора и высокая задняя спайка на промежности, формирующая воронкообразный вход во влагалище. У детей наиболее частым симптомом неклассической формы заболевания является раннее появление лобкового и аксиллярного оволосения. Отмечается также небольшое ускорение скорости роста и костного созревания, однако конечный рост этих детей соответствует генетическому ожидаемому росту. У девочек пубертатного возраста и у взрослых женщин легкий дефект 21-гидроксилазы может проявляться в виде андогензависимых дермопатий, в первую очередь гирсутизма. Кроме того, возможно формирование поликистозных яичников, а также нарушение менструальной и репродуктивной функции [10].
Важным звеном в решении проблемы нарушения фертильности и обеспечении оптимальной терапевтической тактики является определение диагностических критериев НК-ВДКН и алгоритмов дифференциальной диагностики с другими нозологиями, входящими в структуру синдрома гиперандрогении. Гормональным маркером НК-ВДКН является повышенный уровень 17ОНП – как базальный, так и стимулированный введением АКТГ. Стимуляционный тест с исследованием уровня 17ОНП плазмы через 30 и 60 минут после внутривенного введения тетракозактида (соединение, состоящее из первых 24 аминокислот природного АКТГ и обладающее всеми его фармакологическими свойствами) является «золотым стандартом» диагностики НК-ВДКН. К сожалению, в России препараты тетракозактида не зарегистрированы, и доступна лишь его пролонгированная форма – синактен-депо, для стимуляционного теста с которым отсутствуют международные нормативы, а отечественные протоколы валидизированы на небольших выборках. Многократное повышение уровня 17ОНП с одновременным несинхронным ответом и слабым повышением уровней тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГАС) через 24 часа после внутримышечного введения 1 мг синактена-депо в сравнении с их исходными значениями свидетельствуют в пользу НК-ВДКН. Отсутствие четких диагностических гормональных критериев для постановки диагноза приводит к гипердиагностике этой формы заболевания у женщин с гиперандрогенией и неоправданному назначению им терапии глюкокортикостероидами (ГКС). Концентрации тестостерона и ДГАС сравнимы с таковыми у пациентов с овариальной гиперандрогенией, в тоже время у пациентов с НК-ВДКН часто отмечаются нормальный уровень ДГАС, поэтому этот андроген не может служить маркером заболевания.
При использовании базального уровня 17ОНР в качестве скрининг-метода диагностики неклассической формы НК-ВДКН должны соблюдаться следующие условия: 1) анализ должен проводиться рано утром (для того чтобы избежать ложноотрицательных результатов в связи с циркадианным снижением концентрации 17ОНП, параллельным снижению концентраций кортизола и АКТГ); 2) должен быть исключен прием глюкокортикоидов перед исследованием; 3) исследование должно проводиться в раннюю фолликулярную фазу цикла (для того чтобы избежать ложноположительных результатов, связанных с увеличением продукции 17ОНП желтым телом).
По данным зарубежных авторов базальные уровни 17ОНП менее 6 нмоль/л и более 15 нмоль/л обладают высокой негативной и позитивной прогностической ценностью соответственно [11]. В руководстве Эндокринологического общества утверждается, что базальный уровень 17ОНП < 6 нмоль/л позволяет с уверенность исключить наличие ВДКН, и лишь пациенткам с уровнем 17ОНП, превышающим этот показатель, должно назначаться дальнейшее обследование с целью уточнения диагноза (проба с АКТГ, генетическое обследование) [12]. Учеными Эндокринологического научного центра проведен анализ гормональных показателей у девочек с клиническими проявлениями гиперандрогении и имеющих мутации в гене CYP21 (что было подтверждено молекулярно-генетическим анализом методами аллель-специфической ПЦР и прямым секвенированием гена CYP21), как базальных, так и стимулированных (через 10 и 24 часа после внутримышечного введения депо-формы тетракозактида). Было показано, что у всех пациенток имелось значительное повышение и базального уровня 17ОНП (колебания от 24 до 140 нмоль/л), и стимулированного введением синактена-депо (колебания от 78 до 220 нмоль/л) [1].
По нашим данным базальный уровень 17-ОНП 17 нмоль/л обладает 100% чувствительностью и 100% специфичностью в качестве диагностического маркера НК-ВДКН [9].
Окончательно диагноз НК-ВДКН может быть подтвержден только с помощью молекулярно-генетического анализа и при выявлении мутаций в гене CYP21. Даже в том случае, когда диагноз на основании гормонального статуса не вызывает сомнений, женщинам, планирующим беременность, требуется молекулярно-генетическое исследование с целью исключения наличия «тяжелых» мутаций, характерных для классической формы ВДКН. В этом случае пациентке показано генетическое консультирование с целью профилактики этого заболевания у ее потомства.
При выборе тактики ведения НК-ВДКН следует помнить о том, что у многих женщин, страдающих этим заболеванием, менструальная и репродуктивная функция не нарушены, проявления андрогензависимых дермопатий также могут отсутствовать. Согласно рекомендациям Эндокринологического общества терапия НК-ВДКН проводится в случае значимости симптомов гиперандрогении для самой пацитентки, а также при нарушении репродуктивной функции [12].
При этом у женщин, не планирующих беременность, препаратами выбора следует считать комбинированные оральные контрацептивы (КОК), которые позволяют достичь оптимального контроля менструального цикла, предотвратить развитие гиперплазии эндометрия, уменьшить проявления андрогензависимых дермопатий, а также обеспечивают надежную контрацепцию.
Для терапии гирсутизма в качестве препаратов первой линии Эндокринологическое общество рекомендует использовать КОК у большинства пациенток, а также антинадрогены. При этом антиандрогены не должны назначаться фертильным женщинам до тех пор, пока они не используют надежную контрацепцию, в связи с тератогенным потенциалом этих препаратов. Ввиду того, что цикл роста волоса длится около 6 месяцев, этот срок является минимальным для оценки эффективности терапии гирсутизма.
В случае неэффективности монотерапии КОК через 6 месяцев после ее начала возможно дополнительное назначение антиандрогена.
КОК снижают овариальную продукцию андрогенов за счет подавления продукции ЛГ. Кроме того, эти препараты увеличивают продукцию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) печенью, снижают продукцию андрогенов надпочечниками, препятствуют связыванию андрогенов с их рецепторами. Большинство прогестинов, входящих в состав в КОК являются дериватами тестостерона и обладают некоторой андрогенной активностью. Некоторые прогестины, в том числе ципротерона ацетат (ЦПА), диеногест (ДНГ) и дроспиренон, не являются производными тестостерона и действуют как антагонисты АР [13]. Прогестаген IV поколения ДНГ является производным 19-нортестостерона, однако в его составе отсутствует этиниловая группа в позиции С-17 и имеется дополнительная двойная связь в «В» кольце (С 9-10), что придало ему ряд специфических свойств: он обладает выраженной гестагенной активностью, сравнимой с таковой 19-нортестостерона, при этом у него нет эстрогенной, глюкокортикоидной и андрогенной активности. Уникальная особенность гибридных гестагенов, к которым относится ДНГ, заключается в том, что они объединили преимущества 19-норстероидов и производных прогестерона. Для первых характерны следующие положительные качества: высокая биодоступность при приеме внутрь, короткий плазменный период полувыведения, выраженный гестагенный эффект на эндометрий, надежное подавление овуляции. Преимущества производных прогестерона заключаются в отсутствии андрогенного эффекта, метаболической нейтральности и минимальной способности к связыванию с ГСПГ. ДНГ не связывается с этим типом транспортных белков, не вытесняет тестостерон из связи с ним, что безусловно усиливает его антиандрогенные свойства. В фармакологических тестах Хершбергера in vivo оценивалась антиандрогенная активность прогестинов относительно таковой ЦПА, которая была принята за 100%. ДНГ обладал наиболее выраженным антиандрогенным эффектом, который составил 40%, относительно такового ЦПА. Дроспиренон и хлормадинона ацетат характеризовались менее выраженной антиандрогенной активностью которая составила 30 и 20% соответственно [12].
Согласно рекомендациям Эндокринологического общества ГКС с целью терапии гирсутизма при НК-ВДКН следует использовать при недостаточной эффективности, плохой переносимости КОК и/или антиандрогенов, а также у женщин, планирующих беременность [13].
Изолированные акне и алопеция не являются хорошими маркерами избытка андрогенов. Учитывая мультифакторность патогенеза акне, сочетание нескольких методов терапии зачастую приводит к оптимальному результату вследствие воздействия на большее количество механизмов его развития, а наружная терапия назначается больным независимо от степени тяжести заболевания, в том числе в комбинации системной терапией. У женщин с акне на фоне НК-ВДКН патогенетически обоснованным представляется назначение гормональной терапии, основной целью которой является снижение продукции кожного сала, однако она также может играть роль в уменьшении гиперкератинизации волосяного фолликула. При этом необходимо учитывать тот факт, что при беременности противопоказаны почти все препараты топического действия (за исключением азелаиновой кислоты), тетрациклины, а также изотретиноин, что требует использования надежных методов контрацепции у женщин репродуктивного возраста и делает оправданным назначение КОК фертильным пациенткам [14].
В систематическом обзоре А.О. Arowojolu и соавт. было показано, что КОК эффективны в отношении как воспалительных, так и невоспалительных форм акне, на фоне их приема уменьшается число поражений и степень их выраженности. Различия в сравнительной эффективности КОК содержащих различные типы и дозы прогестинов не столь очевидны [15].
Что касается клинической эффективности ДНГ-содержащих КОК в отношении акне, то в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании они были сравнимы с ЦПА-содержащим КОК и достоверно значимо эффективнее плацебо [16].
У женщин с НК-ВДКН, планирующих беременность, а также в случае неэффективности или непереносимости КОК оправдано назначение ГКС.
В ретроспективном многоцентровом исследовании, проведенном в 14 странах, при анализе исходов 203 беременностей у 101 женщины с НК-ВДКН (диагноз подтвержден высоким базальным и стимулированным уровнем 17ОНП, наличием мутаций в гене CYP21) выяснили, что 138 (68%) из них наступили спонтанно до диагностики заболевания (3,6% из них на фоне приема ГКС). При этом 68,8% беременностей, наступивших до диагностики заболевания, завершились своевременными родами в сравнении с 86,2% в группе женщин, забеременевших после установления диагноза НК-ВДКН (64,6% беременностей наступили на фоне терапии ГКС) [10]. Таким образом, наступление беременности и рождение ребенка при неклассической ВДКН вполне возможно без заместительной терапии ГКС.
Уровни андрогенов и кортизола возрастают с течением беременности, что связано с увеличением уровней ГСПГ и кортизол-связывающего глобулина. Однако высокие уровни ГСПГ и ароматазы плаценты защищают плод от вирилизирующего влияния материнских андрогенов. Уровень 17ОНП в крови матери также возрастает во время беременности. Поэтому установление диагноза НК-ВДКН и обсуждение целесообразности назначения ГКС может проводиться только до наступления беременности. При планировании беременности не должны назначаться ГКС, не инактивирующиеся 11β-гидроксистероиддегидрогеназой плаценты, такие как дексаметазон. Во время беременности 17ОНП не может использоваться при контроле адекватности терапии ГКС, и пациентки должны получать дозы этих препаратов, подобранные до ее наступления [12].
Заключение
Таким образом, специфическое лечение НК-ВДКН должно быть индивидуальным и проводиться в соответствии с клиническими проявлениями заболевания и репродуктивными целями женщины. Учитывая большие трудности при диагностике НК-ВДКН, начинать терапию ГКС нужно, лишь имея веские основания, а любое сомнение в диагнозе должно трактоваться в пользу отказа от их назначения.
