Ежегодно в России от рака молочной железы (РМЖ) погибает более 23 тыс. больных, т.е. ежедневно мы теряем 63 женщины, или каждые 2 ч 5 человек [1, 7]. В 2008 г. были взяты на учет 50 418 пациенток с впервые выявленным РМЖ, что составило 66,1 на 100 тыс. женщин. При этом отмечен 5% рост по сравнению с 2006 г., когда был поставлен диагноз РМЖ 47 919 женщинам (62,9 на 100 тыс.). В 2008 г. в нашей стране от РМЖ умерли 23 176 пациенток (30,4 на 100 тыс. женщин), в то время как еще в 2006 г. — 22 743 (29,7 на 100 тыс.). В то же время за последние 4 года уровень запущенности (III— IV стадия) составлял не ниже 36,5% [1]. Таким образом, в Российской Федерации на сегодняшний момент не только не стабилизировалась ситуация с РМЖ, но и отмечается хоть и незначительный, но рост и заболеваемости, и смертности от этого грозного заболевания. Сибирский федеральный округ (СФО) занимает 4-е место среди остальных территорий России по заболеваемости РМЖ. В 2008 г. в Сибири были взяты на учет 6554 женщины (13% от всех заболевших россиянок). По этой грустной статистике получается, что каждая 8-я вновь заболевшая пациентка проживает в Сибири. По уровню же запущенности (37,5%) СФО входит уже в печальную тройку лидеров, уступая лишь Южному федеральному (41,2%) и Северо-Западному (38%) округам. Следует отметить, что и в России (19%), и в США (31%) РМЖ занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости. Среди всех прочих факторов риска развития РМЖ основным является мастопатия. На фоне этого патологического состояния РМЖ развивается в 3—5 раз чаще [5].
В последние годы возросло число пациенток, обращающихся в различные лечебные учреждения по поводу заболеваний молочной железы (МЖ). Самым распространенным из них как раз и является мастопатия, которая в популяции встречается у 30—70% женщин, причем при гинекологических заболеваниях ее частота возрастает до 76—98% [3]. Так, по данным В.Е. Радзинского, у пациенток с мастопатиями в 84% встречаются миомы матки, практически у каждой третьей (31%) пациентки — гиперплазия эндометрия и у каждой четвертой (26%) — аденомиоз, т.е. поражаются основные органы-мишени репродуктивной системы [4]. Поскольку в МЖ происходят практически те же пролиферативные процессы, что и в матке, и в яичнике, можно с полным правом отнести МЖ к органам репродуктивной системы. В связи с этим такие пациентки должны быть под наблюдением в первую очередь гинеколога, а не онколога, так как состояние и строение МЖ зависят от возраста женщины, состояния других органов репродуктивной системы, периода менструального цикла и от генетической предрасположенности. МЖ как орган репродуктивной системы отличается сложностью четкой дифференцировки физиологических и патологических изменений, а также различными типами доброкачественной диффузной патологии. В нашей же стране диагностику и лечение заболеваний МЖ чаще проводят онкологи, которые придерживаются выжидательной тактики при мастопатии, не обращая внимания на связь с гинекологической патологией, что, на наш взгляд, принципиально неверно.
С одной стороны, МЖ представляет собой классический вариант органа-мишени для действия половых стероидных гормонов ив ее тканях содержатся 2 типа эстрогеновых рецепторов (α и β), 2 типа рецепторов к прогестерону (А и В), рецепторы к андрогенам и рецепторы к пролактину. С другой стороны, это орган, который сам активно продуцирует половые стероиды, особенно в постменопаузальный период. Именно в этом периоде жизни отмечается физиологическое резкое падение уровня и эстрогенов, и прогестагенов при относительно высоком уровне тестостерона [6, 7]. Такой гормональный дисбаланс приводит не только к развитию метаболического синдрома и снижению качества жизни, но и к увеличению перехода мастопатии в РМЖ, поскольку сама по себе жировая ткань способна к стероидогенезу и гормональной агрессии в отношении ткани МЖ.
По определению ВОЗ (1984), мастопатия — это фиброзно-кистозная болезнь, характеризующаяся нарушением соотношения эпителиального и соединительнотканного компонентов, а также широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей МЖ. Мастопатия представляет собой группу заболеваний, имеющих сложную клиническую и гистологическую картину, что весьма затрудняет диагностику. Если по поводу классификаций узловых образований разногласий у специалистов не возникает, то в отношении диффузных форм имеются определенные сложности. Мастопатия вне беременности также называется дисгормональной дисплазией. На сегодняшний день существует большое число классификаций дисгормональных дисплазий, но в последнее время предпочтение отдают клинико-рентгенологической классификации, которая более удобна. Согласно этой классификации выделяют диффузную фиброзно-кистозную и узловую фиброзно-кистозную мастопатии [6]. И если больные с узловой формой должны наблюдаться у онколога, то пациентки со всеми диффузными формами (с преобладанием кистозного компонента; с преобладанием фиброзного компонента; смешанная форма и склерозирующий аденоз) подлежат обязательному не только динамическому наблюдению, но и лечению в женской консультации у акушера-гинеколога [9].
В типичных случаях диагностика диффузной мастопатии не представляет сложностей. Она характеризуется:
1. При пальпации — болезненностью, наличием участков уплотнений в виде тяжей, зернистости, огрубения железистых долек, появления выделений различного характера (типа молозива, серозных или зеленоватых). В связи с этим в практической деятельности акушера-гинеколога существенную помощь может оказать балльная оценка пальпаторных данных:
· 0 баллов — изменений нет или пальпаторные включения не менее 1 см2;
· 1 балл — слабовыраженные участки диффузного характера;
· 2 балла — тестоватые, эластические участки диффузного характера;
· 3 балла — зернистые диффузно расположенные уплотнения;
· 4 балла — бляшкообразные участки диффузного характера;
· 5 баллов — комкообразные участки локализующегося фиброаденоматоза;
· 6 баллов — локализованные участки уплотнения, выделения из сосков.
2. При гистологическом исследовании ткани МЖ наблюдается фиброзная реакция соединительной ткани, формируются жидкостные кисты, отмечается пролиферация эпителия, регрессия альвеолярно-лобулярной ткани [9].
Для развития мастопатии необходим ряд провоцирующих ипредрасполагающих факторов [7]. К ним следует отнести в порядке значимости: искусственное прерывание беременности, особенно первой; воспалительные заболевания и травмы МЖ; отказ от грудного вскармливания; поздняя первая беременность; нарушение менструального цикла; гинекологические заболевания; эндокринное бесплодие; раннее менархе или поздняя менопауза; возраст женщины старше 35 лет и отягощенная наследственность (наличие генов BRCA I и BRCA II).
Что касается патогенеза развития мастопатии, то доказано, что эстрадиол оказывает опосредованное влияние на пролиферативную активность эпителия [3, 8]. Эстрадиол связывается с клетками эпителия, содержащими соответствующие рецепторы. Эти клетки выделяют факторы роста (PCNA, KI-67), которые стимулируют пролиферацию клеток, уже не содержащих эстрогеновые рецепторы. Таким образом, в МЖ существует тонкая буферная система, которая предохраняет отизлишнего митогенного действия эстрадиола на ткани МЖ. Этот вариант работает при миопластической трансформации [5].
При иммуногистохимическом анализе было установлено, что у женщин с пролиферативными изменениями отмечается резкое увеличение количества α-эстрогеновых рецепторов в МЖ, которые чувствительны к эстрадиолу. Аналогично этому процессу происходит и увеличение содержания факторов пролиферации, таких как PCNA-фактор и KI-67. Активируется и апоптоз, который в ответ на усиление пролиферативных процессов приобретает адаптационно-компенсаторный характер. Программированная гибель клеток стремится сдерживать пролиферацию, для того чтобы не допустить развитие злокачественного неопластического процесса [3, 6, 8]. В то же время мастопатия нередко наблюдается и у женщин с овуляторными циклами и не нарушенной репродуктивной функцией. В данном случае в возникновении патологии МЖ решающая роль отводится не абсолютной величине гормонов, а состоянию и чувствительности рецепторного аппарата тканей МЖ, который может активироваться на фоне стрессов.
На современном этапе диагностика фиброзно-кистозной болезни (мастопатии) должна включать 4 этапа [3]:
I этап. Оценка анамнеза и жалоб, физикальные методы исследования и оценка клинических симптомов.
II этап. УЗИ 1 раз в 6 мес и маммография 1 раз в год всем женщинам, начиная с 40 лет.
III этап. Биопсия МЖ, цитологическое и гистологическое исследование материала.
IV этап. При наличии показаний к оперативному вмешательству проводится интраоперационная биопсия с гистологическим исследованием.
Комплексная терапия мастопатии допускает использование негормональной терапии. Данный комплекс включает в себя фитотерапию (фруктовые и овощные соки, минеральные воды смирновская, боржоми, ессентуки № 4, 17), адаптогены (индометацин по 25 мг 2 раза в день в секреторную фазу менструального цикла ‒ 2 мес, затем 6 мес перерыв и повторный курс), назначение микроэлементов (электрофорез с 1—2% раствором CuSO4 с 5-го дня менструального цикла, 10 сеансов, электрофорез с 1—2% раствором ZnSO4 во вторую фазу менструального цикла, 10 сеансов), применение витаминов А, С, Е в период овуляции и второй фазы менструального цикла, 3—6 циклов, а также седативные препараты, направленные на купирование стресса.
Тем не менее, отказ от использования в комплекс-ной консервативной терапии диффузной мастопатии гормональных препаратов представляется необоснованным и неправильным. В практике акушера-гинеколога имеется достаточный арсенал таких средств. Это и прогестагены, и агонисты рилизинг-гормона (РГ), и антигонадотропины, и, конечно же, комбинированные оральные эстрогенгестагенные контрацептивы (КОК). Выбор конкретного препарата зависит от возраста пациентки, контрацептивных планов или реализации детородной функции, сопутствующей эндокринной, экстрагенитальной или гинекологической патологии.
Выбирая прогестагены, следует иметь в виду, что эффект их дозозависим и при повышении концентрации возникает риск побочных эффектов, связанных с избытком гестагенов (повышение аппетита, медленный рост массы тела, акне и жирная кожа, олиго- и аменорея, сухость вовлагалище, алопеция, гирсутизм, снижение либидо). Антигонадотропины подавляют выработку фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, вызывая аменорею. В связи с этим у женщин уменьшаются МЖ, снижается тембр голоса, а также увеличивается масса тела. Агонисты РГ направлены на истощение гипофиза и подавление стероидогенеза яичниками. Побочные эффекты выражаются в увеличении массы тела, напряжении МЖ, повышении АД и снижении минерализации костей.
Таким образом, стартовой терапией диффузной мастопатии на сегодня является лечение КОК. Очень важно выбрать так называемый правильный КОК. Этот препарат должен соответствовать следующим принципиальным требованиям: быть монофазным и микродозированным — с содержанием не более 20 мкг этинилэстрадиола; иметь в своем составе гестоден, поскольку этот гестаген III поколения патогенетически обоснованно угнетает эстрогениндуцированную пролиферативную активность в МЖ [8]. По данным И.В Кузнецовой, у гестодена, в отличие от всех других синтетических прогестинов, выявлены антиминералокортикоидный эффект и снижение влияния на уровень циркулирующего ренина, что объясняет меньшую частоту таких побочных эффектов, как головная боль, напряжение МЖ, увеличение массы тела и повышение АД [8].
Таким требованиям полностью соответствует линдинет-20. Однако при обычном циклическом режиме приема КОК наблюдаются эстрогеновые пики в дни отмены препарата, поэтому пролонгированный прием более предпочителен. Для лечения диффузной мастопатии линдинет-20 рекомендуется назначать в пролонгированном режиме 63/7, тем самым предупреждаются пики концентраций эстрогенов на время перерыва в приеме КОК [2].
На кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета проведено исследование по изучению эффективности и безопасности пролонгированного режима (63/7) линдинета-20 в комплексной терапии диффузной мастопатии.
На основании цели были поставлены следующие задачи:
1. Провести анализ течения диффузной мастопатии в условиях назначения пролонгированного режима (63/7) монофазного микродозированного гестоденсодержащего КОК линдинет-20.
2. Провести анализ течения диффузной мастопатии без сопутствующей гормональной терапии.
3. Провести анализ эффективности и безопасности препарата линдинет-20 для лечения диффузной мастопатии.
Под наблюдением находилось 60 пациенток с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией, из которых у45 женщин была диффузная мастопатия с преобладанием кистозного компонента, у 8 — диффузная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента и 7 — смешанная форма диффузной мастопатии. Оценка эффективности была проведена на основании ультразвукового исследования, маммографии, данных клинического осмотра, а также субъективных жалоб пациенток.
Все пациентки, соответствующие критериям включения, были рандомизированы в 2 группы. 1-я группа (основная) — 30 женщин, которым в комплексной терапии диффузной мастопатии назначали пролонгированный режим линдинета-20, 2-я группа (контрольная) — 30 женщин, которым в комплексной терапии диффузной мастопатии не проводилась гормональная коррекция.
Критерии включения были понятны и просты для выполнения — это женщины в возрасте от 18 до 45 лет с наличием диффузной фиброзно-кистозной мастопатии, соблюдающие указания врача. Также неукоснительно были выполнены и требования по соблюдению критериев исключения (Критерии ВОЗ приемлемости методов контрацепции, 2003, III—IV класс медицинских критериев): РМЖ в анамнезе, если прошло менее 5 лет после лечения, или РМЖ в настоящий момент, кормление грудью до 6 нед после родов или в период 6 нед — 6 мес после родов, а также менее 21 дня после родов, курение менее 15 сигарет в возрасте старше 35 лет, АД 140-159/90-99 мм рт. ст. и выше, гиперлипидемия, мигрень без неврологической симптоматики у женщин старше 35 лет, заболевание желчевыводящих путей в настоящем или вылеченное терапевтическим методом, холестаз, связанный с приемом КОК, активные вирусные гепатиты и цирроз печени, злокачественные и доброкачественные заболевания печени, применение препаратов, влияющих на печеночный метаболизм, заболевания сосудов, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии в настоящий момент и в анамнезе, длительная иммобилизация, известные тромбогенные мутации, ишемическая болезнь сердца, инсульты или нарушения мозгового кровообращения, заболевания клапанов сердца с осложнениями, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями.
Пациенткам 1-й группы проводили комплексную терапию, включающую фитотерапию, адаптогены, микроэлементы и витамины, седативные препараты и линдинет-20, который женщины принимали 6 мес в пролонгированном режиме (63/7). Пациентки 2-й группы (контрольной) получали комплексную фитотерапию, адаптогены, микроэлементы, витамины и седативные препараты, но без гормональной коррекции.
Возраст пациенток, вошедших в группы исследования, колебался от18 до45 лет. Распределение женщин по возрастным группам представлено в табл. 1.
Таким образом, группы обследованных пациенток представлены молодыми женщинами репродуктивного возраста. В большинстве случаев преобладали женщины от 18 до 30 лет, соответственно 76,6 и 73,3% в 1-й и 2-й группах.
Состояли в браке на момент лечения 16 (53,3%) женщин 1-й группы и 18 (60%) пациенток 2-й группы. Обращает на себя внимание и настораживает тот факт, что практически каждая четвертая пациентка 1-й группы и каждая третья 2-й группы не имели беременности до фиброзно-кистозной болезни МЖ. Исходы беременностей представлены в табл. 2.
Большое количество артифициальных абортов в анамнезе у обследованных женщин связано, на наш взгляд, с низким уровнем их знаний в области контрацепции. Только 4 (13,3%) женщины 1-й группы и 3 (10%) пациентки 2-й группы использовали эффективные методы контрацепции (КОК и внутриматочные контрацептивы). Полученные данные практически полностью совпадают с данными Минздравсоцразвития России [1].
характеристика менструальной функции у больных с диффузной фиброзно-кистозной болезнью МЖ представлена в табл. 3.
Средний возраст менархе женщин 1-й группы составил 13,8±0,3 года, 2-й группы — 12,9±0,4 года, что является нормальным для женщин сибирского региона. Таким образом, данный показатель существенно не различался в группах сравнения (p>0,05). У больных основной группы менструации появились в возрасте 11—17 лет, причем у 24 (80%) — до 15 лет включительно, у 2 больных — в16 лет и у 4 больных — в 17 лет. Раннее наступление менархе отмечалось у 10 (33,3%) пациенток: с 11 лет менструации начались у 2, с 12 лет — у 8 больных основной группы. Во 2-й группе возраст менархе составил 10—16 лет, причем у 13 (43,3%) женщин отмечено раннее появление менструаций: по 1 случаю с 10 и 11 лет и у 11 пациенток в 12 лет. Отмечены нарушения менструального цикла у каждой десятой женщины 3 (10%) основной и у 4 (13,3%) пациенток контрольной группы, которые проявлялись в виде синдрома гиперполименореи.
Полученные данные по сочетанию мастопатии с другими гинекологическими заболеваниями практически полностью подтвердили тезис о том, что фиброзно-кистозная болезнь МЖ — это гормонально-зависимый процесс и МЖ в полной мере относится к органам-мишеням репродуктивной системы (рис. 1, см. на вклейке).
Практически у каждой третьей пациентки диффузная фиброзно-кистозная болезнь МЖ формировалась на фоне хронического воспалительного процесса в придатках матки и у каждой четвертой женщины группы сравнения мастопатия сочеталась с миомой матки, эндометриозом и гиперплазией эндометрия, т.е. с заболеваниями, в основе патогенеза которых лежит патологическая пролиферация и гиперэстрогения.
Анализ результатов лечения в течение 6 мес показал далеко не одинаковую эффективность различных схем терапии. Максимальный эффект по купированию таких субъективных жалоб, как болезненность в МЖ (масталгия) и напряжение МЖ, особенно накануне десквамации, был получен у пациенток 1-й группы, которые в комплексной терапии диффузной мастопатии получали гормональную коррекцию линдинетом-20. Фактически у 17 (89,4%) из 19 пациенток после 6-месячного приема линдинета-20 в режиме 63/7 в 6 раз купировался синдром масталгии, у 10 (83,3%) из 12 исчезло напряжение МЖ, что соответствовало более чем двукратному снижению этого показателя (рис. 2, см. на вклейке).
Что же касается женщин с диффузной мастопатией, не получавших гормональной коррекции, то только у каждой пятой — у 4 (22,2%) из 18 пациенток ‒ происходило улучшение качества жизни в виде исчезновения масталгии и лишь у 2 (15,3%) из 13 купировалось напряжение МЖ.
В связи с этим следует подчеркнуть, что в 1-й группе, в которой был получен максимальный клинический эффект, у женщин до 36 лет напряжение МЖ купировалось в 100% случаев. Такой же 100% результат был отмечен в плане исчезновения болевого синдрома в возрастной категории 36—45 лет (рис. 3, см. на вклейке).
Кроме того, вызывал несомненный интерес анализ таких объективных данных, как пальпаторные изменения в МЖ на фоне терапии диффузной фиброзно-кистозной мастопатии.
Динамика выявления инородных включений показала, что уже через 6 мес в группе женщин, получавших линдинет-20 в пролонгированном режиме, у 10 (30%) пациенток изменилась балльная оценка степени выраженности мастопатии. При этом III степень (зернистые диффузно рас-положенные уплотнения) уменьшилась в 3 раза — с 10 до 3,3%, II степень (тестоватые, эластические участки диффузного характера) — в 1,5 раза — с 60 до 40%, а у 10 пациенток (33,3%) вообще отсутствовали пальпаторные изменения в МЖ (рис. 4, см. на вклейке).
У женщин 2-й группы, получавших комплексную терапию без гормональной коррекции, достоверных изменений при пальпации МЖ не отмечено.
Кроме того, следует особо отметить, что гормональную терапию монофазным микродизированным гестоденсодержащим КОК следует начинать как можно раньше, поскольку в возрастной группе старше 36 лет не отмечено никакой динамики в купировании степени выраженности мастопатии. В то время как у пациенток до 25 лет в 40% случаев менялась объективная картина пальпации МЖ через 6 мес приема линдинета-20 (рис. 5).
Обращал на себя внимание тот факт, что линдинет-20 не только характеризовался хорошей переносимостью, но и в основном обеспечивал надежный контроль менструального цикла. Только 1 (3,3%) пациентка предъявила жалобы на мажущие нерегулярные межменструальные выделения, которые, однако, не послужили основанием для отмены КОК, поскольку у данной 34-летней женщины полностью купировались масталгия и нагрубание МЖ. В ходе выполнения маммографии 4 женщинам (2 пациентки 1-й группы 40 и 45 лет и 2 пациентки 2-й группы 41 и 44 лет) и ультразвукового исследования всем остальным после 6-месячного лечения никакой отрицательной динамики не выявлено, что указывает в том числе и на онкологическую безопасность. Все наблюдавшиеся пациентки выразили желание и в дальнейшем использовать данный контрацептив.
Таким образом, результаты исследования позволяют сделать некоторые предварительные выводы.
Применение микродозированного монофазного гестоденсодержащего КОК линдинет-20 в пролонгированном режиме 63/7 является безопасным, эффективным и целесообразным для пациенток с диффузной фиброзно-кистозной болезнью МЖ. Его применение уже через 6 мес позволило в 90% случаев добиться клинического улучшения. Практически у каждой третьей (30%) пациентки с диффузной мастопатией на фоне приема линдинета-20 в пролонгированном режиме уменьшилась степень выраженности мастопатии на 1 балл.
Микродозированный монофазный гестоденсодержащий КОК линдинет-20 характеризуется хорошей переносимостью. Побочный эффект в виде не совсем надежного контроля менструального цикла отмечен всего лишь в 3,3% случаев.
Наиболее предпочтителен прием линдинета-20 в пролонгированном режиме в качестве средства терапии диффузной мастопатии у женщин в возрасте до 35 лет, поскольку в возрастной группе старше 36 лет не отмечено никакой динамики в купировании выраженности этого заболевания.
Полученные результаты дают основание для продолжения изучения влияния препарата линдинет-20 на пролиферативные изменения в МЖ у пациенток с диффузной мастопатией.
