Изучению роли прогрессирующего дефицита половых стероидов в инициации репродуктивного старения посвящено большое количество научных исследований. Проблема урогенитальных расстройств (УГР) занимает лидирующие позиции в структуре «болезней эстрогенного дефицита». Диспареуния, сухость и зуд во влагалище, рецидивирующие кольпиты и циститы, императивные нарушения мочеиспускания – далеко не полный перечень расстройств, возникающих у женщин в климактерии [1–3].
Урогенитальной атрофии уделяется большое внимание, что обусловлено крайне выраженным отрицательным влиянием УГР на качество жизни в климактерии, а также ожидаемым удвоением в ближайшие годы популяции женщин, страдающих ими [4, 5].
Популяционные исследования свидетельствуют о неуклонном увеличении средней продолжительности жизни. По прогнозам ВОЗ к 2030 году возможно четырехкратное увеличение численности 80-летних женщин [6, 7]. По данным ряда авторов, частота УГР в популяции колеблется от 3% в перименопаузе до 60% в постменопаузе длительностью более 5 лет.
Существовавшее в течение многих десятилетий представление о том, что снижение качества жизни женщин старше 50 лет является естественным процессом старения, сменилось тенденцией к комплексному подходу в решении проблем здоровья женщин этой возрастной группы. Этот подход реализуется в выборе современных лекарственных средств, компенсирующих, в определенной степени, дефицит стероидных гормонов.
Патогенетически обоснованная гормональная терапия препаратами половых гормонов является на сегодняшний день одним из основных методов лечения женщин в климактерическом периоде, поскольку позволяет в некоторой мере компенсировать нарушенный возрастом гормональный гомеостаз и, таким образом, нормализовать в соответствии с возрастом функции органов-мишеней половых стероидов [7–9].
Эстрогены улучшают кровообращение, трофику мочевых путей, пролиферацию клеток уротелия, а также увеличивают содержание α-адренорецепторов в уретре и мочевом пузыре и снижают чувствительность холинорецепторов.
Применение эстриола в качестве локальной формы менопаузальной гормональной терапии (МГТ) имеет ряд преимуществ. Эстриол обладает избирательной активностью в отношении урогенитального тракта [9–11]. Молекула эстриола в 100 раз менее активна по сравнению с молекулой эстрадиола. Сродство рецепторов к данной фракции эстрогенов в 10 раз ниже, чем к эстрадиолу, а период их связывания не превышает 4 часов, что определяет отсутствие риска пролиферации эндометрия [2]. Благодаря перечисленным особенностям препараты эстриола эффективны при атрофических процессах мочеполового тракта [1, 3, 12–14].
Известно, что у большинства пациенток в период постменопаузы наблюдается дефицит лактобактерий. В свою очередь степень выраженности атрофии и состояние рН среды, согласно индексу Бохмана, находятся во взаимосвязи [3, 15]. В связи с этим формирование нормальной микрофлоры – это профилактика вторичного урогенитального инфицирования женщин старшего возраста. Появление препарата, сочетающего гормоны и лактобактерии, вызывает значимый интерес специалистов и исследователей.
Целью настоящего исследования, которое проводилось в различных исследовательских центрах пяти городов России, стала оценка динамики постменопаузальных УГР на фоне терапии препаратом триожиналь.
Материал и методы исследования
В результате скринингового отбора в исследовании приняли участие 69 женщин с УГР в постменопаузе.
Средний возраст пациенток составил 58,46±3,59 года. Все женщины имели в анамнезе беременности. Нерожавших пациенток было меньшинство (5,8%), каждая третья имела одни роды (31,9%), около половины исследуемых рожали дважды (46,4%). Трое и более родов отмечено у 15,9% пациенток.
Диагноз во всех случаях был подтвержден результатами лабораторных и инструментальных методов исследования: микроэкология влагалища (pH-метрия, кольпоцитология, микроскопия мазков, бактериологическое исследование).
Критериями включения в исследование являлись: наступление естественной менопаузы, возраст на момент включения в исследование – не старше 66 лет, а также наличие симптомов атрофического вульвовагинита, подтвержденного кольпоцитологическим исследованием.
Критериями исключения служили: наличие противопоказаний для проведения МГТ, прием в последние 12 месяцев (или в настоящий момент) любого варианта МГТ, прием локальных или системных препаратов для коррекции влагалищного микробиоценоза, перенесенная хирургическая коррекция симптомов недержания мочи, пролапс гениталий, за исключением пролапса 1-й степени.
Исследование было одобрено этическими комитетами в каждом клиническом центре. Все пациенты, включенные в исследование, были ознакомлены с целями и задачами исследования и подписали добровольное информированное согласие. В соответствии с дизайном исследование состояло из трех этапов и включало 4 визита пациенток.
После первичного осмотра на первом визите больным ежедневно назначали препарат триожиналь интравагинально в дозе 2 капсулы одновременно 1 раз в сутки, вечером перед сном в течение 14 дней. В дальнейшем (на втором визите) – одну капсулу 1 раз в сутки, вечером перед сном в течение 7 дней. Заключительный этап терапии (третий визит) предполагал введение по 1 капсуле триожиналь два раза в неделю в течение 63 дней. Итоговое обследование больных выполнялось по завершению исследования на четвертом визите.
При каждом визите у пациенток оценивали жалобы, параметры соматического статуса (артериальное давление, частота сердечных сокращений), кариопикнотический индекс (КПИ), значение pH влагалищной среды, общий анализ крови (ОАК), биохимический анализ крови (БХ), общий анализ мочи (ОАМ), результаты цитологического и микроскопического исследований содержимого влагалища.
Выраженность психоэмоциональных, вегетососудистых, урогенитальных симптомов, а также обменных нарушений оценивали с помощью опросников: модифицированного Е.В. Уваровой (1983) менопаузального индекса Купермана по балльной шкале: Да – 2 балла, Частично – 1 балл, Нет – 0 баллов.
Для оценки тяжести клинической симптоматики УГР была использована Шкала оценки расстройств мочеиспускания у женщин (общий показатель S, баллы от 0 до 47) [3].
Качество жизни в соответствии с состоянием мочеиспускания оценивали с помощью показателя L – от 0 (прекрасно) до 5 (тяжело) [3].
Показатель pH влагалищной среды измеряли с помощью бумажного индикатора (MerkSharp&Dohme, США).
Мазки для расчета КПИ (процентного отношения всех отслоившихся зрелых поверхностных клеток с пикнотическими ядрами к клеткам, содержащим везикулярные ядра диаметром более 6 мк) получали из переднего свода влагалища. Для гормональной цитодиагностики была использована техника окраски Шорра (Shorr’s staining protocol).
Результаты исследования
Возраст наступления менархе в общей когорте пациенток в среднем составлял 12,93±1,03 года, средний возраст менопаузы – 51,9±3,15 года.
Основные симптомы включали появление патологических влагалищных выделений, жалобы на сухость и зуд во влагалище. Сухость и зуд во влагалище (у 76,2% исследуемых пациенток) определяли отказ от интимной близости более чем у половины исследуемых женщин (55,1%). Наименьшую долю среди живущих половой жизнью составляли пациентки старше 60 лет (7 из 31 – 38,8%). Диспареуния вследствие снижения либидо сокращала число половых контактов до одного или двух раз в месяц у 20 из 31 женщин (64,5%).
Выраженность атрофических изменений слизистой влагалища, оцениваемых при кольпоцитологическом исследовании, характеризовал КПИ, среднее значение которого среди всех исследуемых пациенток до лечения составляло 12,7±0,9. Наиболее низкие значения данного показателя отмечены среди больных старше 60 лет (11,47±1,49), а наибольшие – в возрасте от 51 до 55 лет (16,17±1,15). Характерным изменением для влагалищного биотопа всех пациенток был сдвиг реакции влагалищной среды в «щелочную» сторону – уровень рH в среднем составлял 5,87±0,9. Максимальные значения рH выявлены у больных старше 60 лет – 5,9±0,79. При микроскопии содержимого влагалища у 80,8% пациенток обнаруживали в незначительном количестве «ключевые клетки».
В структуре жалоб и клинических проявлений УГР у всех исследуемых пациенток с наибольшей частотой отмечались симптомы, связанные с недержанием мочи, в виде ургентного, стрессового и смешанного, обусловленные императивностью и болезненностью позывов, а также болью в конце мочеиспускания.
На момент обращения 91,18% пациенток указывали на наличие расстройств мочеиспускания. Сумма баллов (S) по шкале оценки расстройств мочеиспускания у женщин, субъективно характеризующая выраженность нарушений функции нижних мочевых путей среди всех пациенток, в среднем составляла 25,57±1,14. Наиболее высокие средние значения показателя S отмечали в возрастной группе от 56 до 60 лет – 27,50±1,81, а наименьшие – у больных старше 60 лет – 23,63±1,39.
При оценке качества жизни (L) в соответствии с состоянием мочеиспускания 85,2% исследуемых считали его «тяжелым», а «хорошим» – лишь 1,4% женщин. Наиболее низко свое качество жизни оценивали больные с наибольшими средними значениями баллов по шкале оценки расстройств мочеиспускания (в возрасте от 56 до 60 лет). Совокупная доля оценки качества жизни как «неудовлетворительно» и «тяжело» составляла 84,5%. Крайне низкое качество жизни с имеющимися расстройствами мочеиспускания отмечали 75,4% пациенток.
Оценка степени тяжести клинических проявлений климактерия по менопаузальному индексу Купермана демонстрировала наличие «тяжелого» климактерического синдрома (КС) у 97,4% пациенток. В среднем общая сумма баллов составляла 20,4±1,26. Наибольшим данный показатель был у больных в возрасте от 51 до 55 лет – 20,83±1,06, а наименьшим – среди женщин старше 60 лет – 19,26±1,02. Независимо от возраста тяжесть КС определяли УГР, которые в структуре симптомокомплекса КС преобладали над психоэмоциональными, вегетососудистыми и обменными нарушениями и составляли соответственно 7,73 против 6,75 и 6,46. При этом самый высокий средний уровень баллов урогенитальных расстройств (8,32±0,59) был среди пациенток с наиболее выраженными нарушениями функций нижних мочевых путей и, соответственно, наиболее высокими значениями баллов по шкале оценки расстройств мочеиспускания (возраст от 56 до 60 лет).
8,7% пациенток на первом визите не предъявляли жалоб на наличие расстройств мочеиспускания. Однако оценка выраженности нарушений функции нижних мочевых путей с помощью опросника показала, что средняя величина баллов (S) у данных больных превышала таковую у пациенток, озвучивших наличие тех или иных расстройств мочеиспускания.
Показатель качества жизни (L), как и у других пациенток, также характеризовал неудовлетворенность качеством жизни в соответствии с оценкой расстройств мочеиспускания.
У этих же пациенток балльная оценка УГР показала более высокий уровень средних значений по сравнению с больными, предъявлявшими жалобы на расстройства мочеиспускания. Средние значения КПИ объективно характеризовали выраженные атрофические изменения слизистой влагалища (8,67±0,75). Характер pH влагалищной среды соответствовал понижению кислотности и сдвигу рН в сторону «щелочной» реакции (5,91±0,11), при микроскопии влагалищных мазков данных больных «ключевые» клетки обнаруживали в 66,6% случаев.
Некоторые особенности были получены при сравнительном анализе исследуемых параметров на первом визите у пациенток с нормальной и избыточной массой тела. У пациенток с индексом массы тела (ИМТ) в диапазоне значений от 26–30 выявлена меньшая выраженность дизурических расстройств, оцениваемых по шкале оценки расстройств мочеиспускания у женщин (S=23,82±1,45), более низкий уровень баллов урогенитальных нарушений по индексу Купермана (7,00 против 8,58 балла), более высокие значения КПИ (13,68 против 11,41%) по сравнению с пациентками, у которых ИМТ составлял от 21 до 25.Уровень качества жизни в соответствии с мочеиспусканием пациентки как с избыточной массой тела, так и с нормальными значениями ИМТ характеризовали в основном оценками «неудовлетворительно» и «тяжело».
В общей выборке «разброс» пациенток с различным паритетом беременности и родов оказался слишком велик, в связи с чем определение различий в исследуемых параметрах, как и оценка их значимости не проводилась.
На фоне терапии препаратом триожиналь все пациентки отмечали значительное ослабление поллакиурии и императивности, а также ургентного недержания мочи, что сопровождалось снижением общего показателя S по шкале оценки расстройств мочеиспускания у женщин на втором визите в 1,3 раза (с 25,57 до 19,53 балла). К четвертому визиту (84-й день терапии) отмечено достоверное купирование ирритативной симптоматики и ургентного недержания мочи. В целом средние значения общего показателя S по шкале оценки расстройств мочеиспускания у женщин сократились в 2,9 раза (до 8,79 балла) (рис. 1).
Статистический анализ не выявил достоверных отличий в исследуемых параметрах между пациентками различного возраста, паритета беременности и родов, имеющих нормальные или повышенные значения ИМТ. Изменения к завершению периода наблюдения всех анализируемых показателей отражали положительную динамику и были достоверными по сравнению с исходными. При этом, некоторые отличия, хотя и не имеющие статистической значимости, представляли определенный интерес.
Так, в ходе лечения препаратом триожиналь наиболее существенное снижение выраженности нарушений функций нижних мочевых путей и, следовательно, значений баллов (в 4,12 раза до 5,72±0,3) выявлено среди больных от 51 до 55 лет. Наименее значимой была динамика данного показателя у пациенток в возрасте от 56 до 60 лет (сокращение в 2,5 раза до 11,06±1,71), у которых исходный уровень показателя S был наибольшим (24,27±1,70) (рис. 2).
Сокращение (в 2,8 раза) в ходе лечения препаратом триожиналь средних значений показателя качества жизни – L (c 4,48 до 1,62), свидетельствовало о достоверном сокращении доли пациентов, неудовлетворенных качеством своей жизни в связи с нарушениями мочеиспускания. Как и для показателя S наиболее наглядная положительная динамика отмечена среди женщин в диапазоне от 51 до 55 лет, у которых исходно качество жизни в соответствии с мочеиспусканием было более высоким по сравнению с пациентками от 56 до 60 лет и старше (соответственно 4,35 против 4,66 и 4,47). Схожие положительные изменения отмечали пациентки с различиями в ИМТ, имеющие различный паритет беременности и родов, а также те, кто отрицал у себя наличие расстройств мочеиспускания при первом визите.
Клиническую эффективность проводимого лечения у всех пациенток отражала динамика индекса Купермана. Ослабление диспареунии, сухости во влагалище, симптомов «раздражения» мочевого пузыря, недержания мочи в процессе лечения препаратом триожиналь развивалось параллельно уменьшению признаков общей эстрогенной недостаточности у всех женщин. Исходная общая сумма баллов по анкете «Климакс» (20,04±1,3) соответствующая «тяжелой» степени КС, к завершению терапии достоверно снизилась, составила 7,43±0,82 балла, что соответствовало «слабой» степени синдрома постменопаузальных расстройств (рис. 3).
У всех пациенток основной группой симптомов, определивших достоверную положительную динамику индекса Купермана, были УГР. Уже ко второму визиту (после 14 дней лечения) средний уровень баллов, характеризующий выраженность урогенитальной симптоматики, сократился в 1,8 раза, к третьему – в 2,8 раза, а к завершению периода лечения – в 6,3 раза (рис. 4).
Существенным также было купирование психоэмоциональных и вегетососудистых нарушений, балльные значения которых в динамике лечения сократились в 4,2 раза. Наименее выраженной, по сравнению с другими составляющими КС, оказалась динамика симптомов метаболических расстройств – средняя величина баллов к периоду завершения терапии сократилась в 2,17 раза (рис. 4).
Наиболее значимый регресс средних значений баллов урогенитальных расстройств, оцениваемый по индексу Купермана (в 6,5 раза), выявлен среди пациенток в возрасте от 56 до 60 лет. При этом сокращение в ходе лечения общего показателя S, отражающего тяжесть нарушений функции нижних мочевых путей в данном возрастном диапазоне, было клинически значимым, но наименьшим по сравнению с пациентками в возрасте до 55 лет и старше 60. Снижение показателя L, оценивающего качество жизни, связанное с состоянием мочеиспускания, также было наименее выражено среди больных 56–60 лет.
В динамике лечения препаратом триожиналь средняя величина КПИ (рис. 5) возросла более чем в два раза и независимо от возраста больных, их ИМТ, паритета беременности и родов в среднем составила 30,74±1,88. Наименьший прирост данного показателя отмечен среди пациенток в возрасте от 51 до 55 лет (в 1,9 раза), у которых исходные значения КПИ были наиболее высокими, а средняя величина pH влагалищной среды и общего показателя S по шкале оценки расстройств мочеиспускания – наименьшей по сравнению с пациентками старшего возраста.
Эффективность проводимой терапии подтверждалась повторными физикальными осмотрами всех пациенток, позволившими установить тенденцию к утолщению слизистой влагалища, улучшению ее кровоснабжения, повышению секреции. Общей закономерностью для всех больных была положительная динамика уровня pH влагалищной среды (рис. 6). Снижение средних значений данного параметра оказалось идентичным для больных всех возрастов, имеющих различия в ИМТ, отличающихся по паритету беременности и родов. Локальное применение препарата триожиналь формировало «кислую» среду влагалищного биотопа и определяло отсутствие «ключевых» клеток при микроскопии влагалищных мазков у всех исследуемых пациенток.
В ходе терапии у всех пациенток при ультразвуковом исследовании не выявлены признаки утолщения эндометрия.
Все пациентки завершили курс лечения триожиналем в соответствии с дизайном исследования без изменений режима терапии. Отсутствие эффективности, нежелательные или серьезные нежелательные явления не выявлены ни в одном случае. Все больные отметили приверженность и удовлетворенность проведенным лечением.
Обсуждение
Возрастные особенности женского организма существенны при формировании субъективного отношения к тем или иным проявлениям КС и определенного типа реагирования на урогенитальную симптоматику [12, 16]. В нашем исследовании, наряду с использованием лабораторных и специальных методов диагностики, оценка динамики УГР в ходе лечения проводилась по субъективной оценке пациенток, которая определяла качество их жизни, связанного с состоянием мочеиспускания, что в мировой практике является важнейшим критерием эффективности того или иного терапевтического метода.
Тем не менее, полученные данные о несоответствии субъективной оценки больными (8,7%) тяжести УГР с объективными параметрами, характеризующими локальный эстрогенный оптимум, указывают на необходимость сопоставления жалоб пациенток с результатами субъективной клинической характеристики нарушений функции нижних мочевых путей по шкале оценки расстройств мочеиспускания, КПИ и уровнем pH влагалищной среды.
По результатам проведенного лечения снижение величины баллов УГР по индексу Купермана (в 6,4 раза) оказалось более значимым по сравнению с регрессом значений общего показателя S (в 2,9 раза), отражающего тяжесть нарушений функции нижних мочевых путей. Интерпретировать данные особенности позволило уточнение структуры «блока» вопросов используемой анкеты «Климакс» для оценки тяжести урогенитальной симптоматики. Так, из 5 раскрывающих выраженность УГР четыре вопроса отражают наличие атрофических изменений слизистой влагалища. Логично предположить, что столь значимое сокращение баллов данной группы симптомов в структуре КС происходило за счет активации пролиферативных изменений влагалищного эпителия и их опосредованных эффектов в отношении редукции симптомов диспареунии, сексуальной дисгармонии, повышения либидо и количества половых контактов. В связи с этим использование модифицированной шкалы оценки расстройств мочеиспускания позволяет более полно оценить положительные эффекты терапии в оптимизации функционального состояния нижних мочевых путей, купирования симптомов стрессового и ургентного (императивного) недержания мочи.
Оптимальной патогенетической терапией атрофического вульвовагинита в постменопаузе является МГТ препаратом триожиналь, в ходе которой отмечается восстановление транссудации и эластичности слизистой влагалища, исчезновение сухости, оптимизация функционального состояния эстрогензависимых структур, обеспечивающих удержание мочи.
Достоверным маркером высокой эффективности лечения атрофического вульвовагинита препаратом триожиналь является динамика КПИ, уровня рН и результатов микроскопии влагалищного эпителия. Полученные данные по итогам лечения продемонстрировали изменение атрофического типа влагалищного мазка на умеренно пролиферативный, изменение «щелочной» реакции влагалищной среды на «кислую», исчезновение признака дисбиотических нарушений влагалищного биотопа – «ключевых клеток». Сокращение значений pH в 1,3 раза после 2-недельной терапии обеспечивается не только эстриолом, но и поддерживается лактобактериями входящими в состав препарата триожиналь. Восстановление эпителия обусловлено также прогестероном, который входит в препарат в малой дозе (2,0 мг). После подготовки эпителия эстриолом, прогестерон способствует формированию промежуточных слоев эпителия и синтезу гликогена – субстрата, необходимого для вегетирования лактобактерий. Локальное насыщение гормонами создает физиологическую среду во влагалище и обеспечивает колонизацию влагалища живыми лактобактериями. При этом полученные данные представляют интерес в перспективе дальнейших исследований сравнительной эффективности терапии УГР в постменопаузе моно- и комбинированными локальными препаратами, содержащими эстриол.
Повышение сексуальной активности, снижение частоты эпизодов интимного дискомфорта в ходе МГТ препаратом триожиналь обусловлено купированием диспареунических симптомов, влагалищной атрофии, ирритативной и инконтинентной симптоматики.
Заключение
Хорошая переносимость, отсутствие нежелательных явлений, удовлетворенность от проведенного лечения позволяют рекомендовать триожиналь в качестве высокоэффективного и безопасного препарата выбора МГТ урогенитальных нарушений в постменопаузе.
