Распространенность доброкачественных заболеваний молочной железы (ДЗМЖ) в 5–10 раз превышает распространенность рака молочной железы и составляет от 13,5 до 42% [1]. Около 30% женщин с ДЗМЖ получают медикаментозное лечение [2]. Доброкачественные заболевания молочной железы представляют один из наиболее важных факторов риска развития рака молочной железы [3, 4].
Мастопатия составляет до 90% маммологического потока, являясь самым распространенным заболеванием молочных желез у женщин. Статистический учет мастопатии не ведется, но по оценкам ряда авторов, ее частота в женской популяции составляет 60–80%. Основные клинические симптомы фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ) – масталгия/мастодиния существенно влияют на качество жизни пациенток [5].
Тканевой дисбаланс эстрадиола и прогестерона как этиологический фактор фиброзно-кистозной мастопатии и патогенетическая терапия
Фиброзно-кистозная болезнь молочной железы – заболевание, характеризующееся высокой частотой возникновения у женщин репродуктивного возраста [6]. С 60-х годов XX века решающая роль в развитии мастопатии отводилась нарушению функции яичников, при которых имеется абсолютная или относительная гиперэстрогения. Это подтверждается способностью эстрогенов вызывать пролиферацию эпителия альвеол, протоков и пролиферацию соединительной ткани железы. Тканевая концентрация эстрадиола в молочной железе в 20 раз выше, чем в системном кровотоке. Первоначально при гиперэстрогении возникают функциональные нарушения в тканях молочных желез, за ними следуют постепенные морфологические изменения.
При доброкачественной пролиферативной болезни молочной железы гормональный дисбаланс приводит к нарушению дифференцировки и апоптоза эпителиальных клеток, что приводит к разрастанию фиброзных клеток и развитию фибросклероза стромы, что проявляется уменьшением эпителиально-стромального соотношения [2]. Кистозные полости возникают вследствие апокринной метаплазии эпителия протоков. Апокриновые клетки продуцируют избыточное количество секрета, который растягивает проток и приводит к его кистозной трансформации [5].
Регуляция роста и развития молочной железы происходит под сложным гормональным контролем. Эстрогены ответственны за рост и развитие протоков и соединительной ткани, прогестерон – за рост и развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол, рост долек. При этом существуют данные о тормозящем влиянии экзогенного прогестерона на пролиферацию клеток молочной железы [6].
Клинические симптомы масталгии, которые характеризуется болью и напряжением в груди, возникают у женщин репродуктивного возраста и являются проявлением колебания уровня гормонов [7].
По результатам исследования Khalid, только у 14% женщин с масталгией симптомы спонтанно разрешаются [8].
Исторически исследования фармакотерапии в этом направлении начались с применения системного прогестерона. Winkler и соавт. при применении с 14-го по 25-й день цикла медрогестона или дидрогестерона (10 мг/сут) в течение 6 циклов получили значительное ослабление симптомов мастодинии у 86% пациенток с мастопатией. Исследователи сделали вывод, что циклическое использование низкой дозы прогестина является эффективной и надежной терапией для мастодинии и мастопатии [7].
Прогестерон и его метаболиты способны снижать в молочной железе активность ароматазы и сульфатазы, увеличивать активность сульфотрансферазы и 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы 2-го типа, что способствует снижению локальной концентрации биоактивного эстрадиола в молочной железе [9].
Кроме того, прогестерон обладает натрийуретическим эффектом, что связано с механизмом подавления канальцевой реабсорбции и увеличением клеточной фильтрации, что предотвращает задержку жидкости в молочной железе и впоследствии профилактирует возникновение болевого синдрома (масталгия и мастодиния) [10, 11]. Однако системная терапия прогестероном обладает некоторыми серьезными ограничениями, связанными как с побочными эффектами, так и с наличием противопоказаний.
Трансдермальный подход является успешной альтернативой традиционной системной терапии за счет локального эффекта.
Клиническая фармакология трансдермальной формы прогестерона
Путь введения. При местном применении прогестерон проникает через эпидермис в более глубокие слои кожи. При достижении дермы лекарственное средство диффундирует в капилляры подкожной области, с кровотоком распространяется по молочной железе и соединяется с рецепторами прогестерона, расположенными в протоково-дольковой единице молочной железы. Рецепторы прогестерона представлены ядерными многомерными комплексами, ассоциированными с белками теплового шока (например, HSP90, HSP70 и HSP56).
Фармакокинетика. Аппликации терапевтических доз микронизированного прогестерона в форме геля на кожу молочных желез приводят к тому, что 10% прогестерона проникает в ткани желез, где создается концентрация, в 10 раз превышающая концентрацию в системном кровотоке. При этом концентрация в системном кровотоке сравнима с концентрацией у женщин, не использовавших прогестерон [12, 13].
Микронизация – измельчение прогестерона с заключением в специальный носитель липосому, проводится с целью повышения его биодоступности за счет включения лимфотропного механизма всасывания. Прогестерон, как и другие стероидные компоненты, лучше абсорбируется из геля и крема.
При топическом применении прогестерона в форме крема/геля на область молочных желез в плазме крови и/или сыворотке крови формируется уровень концентрации, недостаточный для фармакодинамического системного эффекта, в том числе влияния на эндометрий [13].
Эффективность прогестерона в форме геля при фиброзно-кистозной мастопатии: результаты клинических исследований
В исследовании M. Brkic у пациенток с ФКМ на фоне монотерапии трансдермальным гелем с прогестероном было выявлено значительное уменьшение числа и размера кист. По данным специальных опросников в результате терапии нивелировалась масталгия и мастодиния [7].
Е.Н. Андреева и соавт. провели исследование по оценке влияния геля прожестожель в виде монотерапии на качество жизни и выраженность болевого синдрома при ФКМ. Установлено, что монотерапия гелем прожестожель в течение 3 месяцев при ФКМ способствует уменьшению количества и размеров кист по результатам УЗИ; значительно уменьшает масталгию и повышает качество жизни по данным опросника SF-36 [5].
В.Г. Беспалов и соавт. представили результаты назначения препарата прожестожель в режиме монотерапии пациенткам с мастопатией в виде накожных аппликаций 1 раз в день ежедневно по 2,5 г на каждую молочную железу в течение 3 мес. Пациентки проходили 3 курса лечения по 3 мес с перерывом между курсами 1 мес. Перед началом лечения и через 1 год пациенткам проводили маммографию. Известно, что высокая маммографическая плотность является доказанным фактором риска рака молочной железы. Согласно полученным данным, прожестожель снижал маммографическую плотность молочной железы в исследуемой группе пациенток [14].
В исследовании И.Ю. Когана и соавт. у женщин с мастопатией изучали клиническую эффективность микронизированого прогестерона в форме геля, а также влияние проводимой терапии на биометрические характеристики паренхимы и интенсивность кровообращения молочных желез при помощи ультразвуковых и допплерометрических показателей сопротивления кровотоку в паренхиматозных артериях ткани молочной железы до, через 3 и 6 мес от начала терапии. В результате лечения у 88% пациенток наблюдали полный регресс болевого синдрома, остальные 12% пациенток испытывали болезненные ощущения только при физических нагрузках. Через 4 мес применения препарата у пациенток в 4 раза реже выявлялись кисты МЖ [15].
Таким образом, прогестерон является патогенетическим средством для медикаментозного лечения ФКМ. Лекарственная форма в виде геля для трансдермального применения рекомендована на территории РФ в соответствии с инструкцией по медицинскому применению в виде монотерапии при данной патологии.
Негормональные лекарственные средства, наиболее часто применяемые для медикаментозного лечения фиброзно-кистозной мастопатии
Медикаментозная терапия ДЗМЖ должна проводиться в строгом соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата, в которой всегда содержится информация о том, при каком конкретно ДЗМЖ применяется препарат, используется ли он в виде монотерапии (то есть является ли патогенетическим), а также на какой конкретно симптом направлено действие препарата, если он используется как симптоматическое средство [6, 16].
По результатам опроса, проведенного агентством PROXIMA (2018 г.), наиболее часто для фармакотерапии фиброзно-кистозной мастопатии используют следующие препараты: мастодинон (34%), прожестожель (15%), индинол (14%), мастофит (4%), мастопол (3%).
Мастофит не является лекарственным препаратом. В состав входит концентрат капусты брокколи, богатый индол-3-карбинолом (до 50 мг%), аскорбигеном (до 1,5 мг%), сульфорафаном (до 6 мг%). Также в составе содержится экстракт фукуса в качестве источника органического йода и экстракт витекса священного (прутняка) в качестве источника иридоидов и эфирных масел. Регистрационный статус биологически активной добавки предполагает, что количество активных компонентов, содержащихся в суточной дозе, не оказывают фармакологического эффекта и данный продукт может быть применен только как источник полезных для организма биологически активных веществ.
Мастопол – многокомпонентное гомеопатическое лекарственное средство безрецептурного отпуска, предназначенное согласно инструкции по медицинскому применению для лечения диффузной кистозной мастопатии и мастодинии в составе комплексной терапии. В состав препарата входят Thuja occidentalis (туя) С6, Conium maculatum (кониум) С6, Hydrastis canadensis (гидрастис) С3, Calcium fluoratum (кальциум флюоратум) С6. Препарат рекомендован к применению только в составе комплексной терапии, продолжительность рекомендованного курса 8 недель.
Для обеспечения условий эффективного воздействия гомеопатического комплексного лекарственного препарата с пациенткой необходимо оговорить ограничения в диете и определенный образ жизни.
Мастодинон – комплексный гомеопатический препарат, который разрешен к медицинскому применению у пациенток с ФКМ в качестве симптоматического средства. Основное фармакологическое действие препарата связано с агнус кастус (прутняк обыкновенный).
Прутняк обыкновенный – фармакопейное растение, обладающее дофаминергическими эффектами, гипопролактинемическим действием.
Пролактин играет роль в развитии молочных желез, обеспечивает рост эпителиальных клеток, вместе с яичниковыми гормонами (эстрогены и прогестерон) активизирует процессы физиологической пролиферации ткани молочных желез, способствует дифференцировке ткани желез во время беременности. При повышении секреции пролактин увеличивает активность эстрогеновых рецепторов, которые способствуют развитию пролиферативных процессов в ткани молочных желез [6].
Снижение пролактина способствует регрессу данных изменений и нивелированию болевого синдрома. Многочисленные плацебоконтролируемые и открытые клинические исследования, проведенные с применением агнус кастус (прутняк обыкновенный), продемонстрировали его эффективность в ослаблении клинических проявлений предменструального синдрома при использовании в суточной дозе 20–40 мг, а также снижению мастодинии и улучшению рентгенологической картины при ФКМ.
Несмотря на то, что мастодинон классифицируется как комплексное гомеопатическое средство, основной действующий при ФКМ компонент – агнус кастус (прутняк обыкновенный) и другие компоненты содержатся в препарате в десятичных разведениях, которые являются материальными и больше соответствует классификации как комбинированный фитопрепарат.
Компоненты, входящие в состав мастодинона, помимо агнус кастус (прутняк обыкновенный), не обладают доказанным действием на репродуктивную систему. Согласно инструкции по медицинскому применению мастодинон применяется «в качестве симптоматического средства по рекомендации врача при лечении предменструального синдрома (мастодиния, напряженность молочных желез, психическая лабильность, запор, отеки, головная боль/мигрень); фиброзно-кистозная мастопатия; нарушений менструального цикла и/или бесплодия (вызванных недостаточностью желтого тела)».
Комиссия экспертов, рассматривающая досье фитопрепаратов, заявленных к регистрации на территории Германии (комиссия Е), рекомендует применение препаратов плодов прутняка для лечения нарушений менструального цикла и предменструального синдрома, при этом эффективной считается доза 20 мг в день [17].
При назначении комплексных гомеопатических средств следует отметить необходимость длительности проведения терапии и отсроченность в достижении клинического эффекта, что является нежелательным при лечении фиброзно-кистозной мастопатии, так как может повышать риски неблагоприятных исходов.
Индолкарбинол. Индолкарбинол относится к метаболическим средствам, производится из растительного сырья, семейства крестоцветных. Индолкарбинол согласно инструкции оказывает антиэстрогенное действие посредством модуляции системы цитохрома Р450 [18]. При назначении препарата необходимо учитывать возможное влияние на эффективность и безопасность лекарственных препаратов, метаболизирующихся системой цитохрома Р450, одновременно назначаемых с индолкарбинолом, т.к. может потребоваться коррекция их дозы.
Опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования у пациенток с мастодинией, в том числе на фоне ФКМ, которые получали 400 мг/сут индолкарбинола или плацебо в течение 6 менструальных циклов. Эффективность по снижению масталгии выявлена через три месяца и составила 80,2% в группе пациенток, принимавших препарат и 61,5% в контрольной группе (р=0,044), через 6 месяцев лечения этот показатель в группах составил соответственно 84,4 и 53,3% (р=0,002). У пациенток с масталгией на фоне мастопатии, применявших индолкарбинол через три месяца лечения не было выявлено значимых различий в эффективности по сравнению с группой плацебо (78,9% по сравнению с 60,7%, р=0,118). Статистически значимые отличия на фоне проводимого лечения были установлены только через 6 мес применения препарата (85,1% по сравнению с 50,0%, р=0,004). На фоне приема индолкарбинола в течение 6 мес уменьшение размеров кист при фиброзно-кистозной мастопатии наблюдали у 18% пациенток (контрольная группа – 0), рост кист – у 11% (контрольная группа – 25%) [19].
Среди возможных нежелательных эффектов применения препарата указывается повышение уровня эстрадиола в крови (p>0,05), что для пациенток с ФКМ нежелательно, поскольку гиперэстрогения способствует возникновению и усугублению пролиферативных процессов в молочных железах [19]. Согласно инструкции по медицинскому применению индинол разрешен в качестве монотерапии при циклической масталгии, в том числе на фоне доброкачественной гиперплазии молочных желез.
Гормональные препараты системного действия
Чаще всего гормонотерапия направлена на уменьшение чрезмерного стимулирующего воздействия эстрогенов на ткань молочной железы, реже – на коррекцию гиперпролактинемии или гипотиреоза. Применение системных гормональных препаратов у пациенток с ФКМ без сопутствующей гинекологической патологии не оправдано в связи с возможными побочными эффектами.
Благодаря возможности топического назначения прогестерона в форме геля, в настоящее время рекомендуется избегать назначения системных прогестагенов при ФКМ во избежание побочных эффектов последних. Системные гестагены показаны пациенткам с установленной недостаточностью лютеиновой фазы и вызванной этим относительной гиперэстрогенией, ановуляторными кровотечениями, эндометриозом, миомой матки.
Бромокриптин или каберголин показаны к применению только в случае наличия в патогенезе заболевания фактора гиперпролактинемии.
Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона применяются при тяжело протекающей, рефракторной ФКМ, в сочетании с тяжелым генитальным эндометриозом, сопровождающимся болевым синдромом и/или менометроррагиями.
В настоящее время не существует единого мнения о целесообразности применения оральных контрацептивов у женщин с заболеваниями молочной железы и их влияния на риск развития рака молочной железы [20].
Оральные гормональные контрацептивы не зарегистрированы к медицинскому применению по показанию лечение ДЗМЖ, ФКМ [6]. В большом количестве клинических исследований показано, что у женщин, которые использовали препараты гормональной контрацепции, не отмечалось развития новых доброкачественных изменений молочной железы и ухудшения ранее существовавших, поэтому можно говорить скорее о нейтральном эффекте гормональной контрацепции на ткань молочной железы. Этот вопрос требует дальнейшего изучения [21].
Витамины
Согласно результатам опроса, проведенного агентством PROXIMA (2018 г) 6% специалистов назначают витамины антиоксиданты (А и Е) в качестве основной терапии при лечении ФКМ. Предполагается, что витамины способны активировать метаболизм и влиять на гормональный дисбаланс путем нормализации функции яичников, надпочечников и щитовидной железы [22].
При наличии морфологических изменений в молочных железах, кист, врач при выборе лекарственного препарата, в первую очередь, должен определять в качестве главной цели проводимых лечебных мероприятий – профилактику РМЖ. Однако, в настоящий момент доказательная база по роли витаминов, антиоксидантов в профилактике рака молочной железы отсутствует. Ряд исследований in vitro показали, что ретинол и его метаболиты способны уменьшить рост раковых клеток молочной железы, однако, обсервационные исследования потребления пищевого ретинола не обнаружили данного эффекта у людей [23]. Способность α-токоферола нейтрализовать свободные радикалы привела к исследованиям его роли в профилактике рака. Тем не менее, нескольким крупным проспективным исследованиям не удалось найти достоверных связей между потреблением α-токоферола и заболеваемостью раком молочной железы [24].
С другой стороны, витамины-антиоксиданты (витамин А, витамин Е) являются модуляторами активности системы цитохромов Р450 и могут влиять на метаболизм других препаратов [9], что приводит к снижению как эффективности, так и безопасности лекарственной терапии. Поэтому назначение витаминов в комплексной терапии ФКМ требует осторожности.
Заключение
Прогестерон является патогенетическим средством для медикаментозного лечения ФКМ. Лекарственная форма в виде геля для трансдермального применения имеет оптимальное соотношение эффективность/безопасность и рекомендована на территории РФ в соответствии с инструкцией по медицинскому применению в виде монотерапии при данной патологии.
Прогестерон и его метаболиты способны снижать в молочной железе активность ароматазы и сульфатазы, увеличивать активность сульфотрансферазы и 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы 2-го типа, что способствует снижению локальной концентрации биоактивного эстрадиола в молочной железе.
Кроме того, прогестерон обладает натрийуретическим эффектом, что предотвращает задержку жидкости в молочной железе и впоследствии профилактирует возникновение болевого синдрома (масталгия и мастодиния).
При наличии показаний к медикаментозному лечению ФКМ фармакотерапия должна проводиться в строгом соответствии с инструкцией по медицинскому применению, в которой всегда содержится информация о том, при каком конкретно ДЗМЖ применяется препарат, используется ли он в виде монотерапии или в составе стандартной комплексной терапии, какой конкретно симптом купируется, если лекарственное средство используется как симптоматическое.
Применение при фиброзно-кистозной мастопатии в виде монотерапии препаратов, рекомендованных инструкцией для комплексной фармакотерапии или для симптоматического лечения, может привести к потере времени, что является нежелательным, так как может повысить риск неблагоприятных исходов.
