Иммунная система развивалась филогенетически для защиты хозяина от вторжения патогенов. Обеспечение защиты развивающегося плода имеет решающее значение с точки зрения сохранения вида. Многочисленными исследованиями показано, что иммунная система матери во время беременности претерпевает изменения, включающие формирование и поддержание толерантности, направленной на вынашивание аллогенного плода, при этом сохраняя способность бороться с вирусами и бактериями.
Известно, что из-за особенностей функционирования иммунной системы беременные больше подвержены риску заражения различными инфекционными агентами. Как и в случае популяции в целом, наиболее массовыми инфекциями беременных являются острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Опыт пандемий начала XXI в. – гриппа А(H1N1)pdm09 и COVID-19 – подтвердил ранее сделанные предположения о том, что беременные являются группой высокого риска тяжелого течения ОРВИ ввиду физиологических изменений сердечно-сосудистой, дыхательной и иммунной систем [1].
Для биологических видов, у которых каждая беременность продолжается достаточно длительный период, иммунная система должна иметь возможность обеспечивать не только условия развития плода с учетом его аллогенности по отношению к организму матери, но и сохранять эффективность защиты от возможной интервенции инфекционных агентов. Несмотря на большое внимание исследователей, механизмы обеспечения условий успешного развития беременности изучены недостаточно, не установлена роль системы интерферонов (ИФН) в успешном завершении беременности на фоне повышенного риска инфицирования ОРВИ.
Цель исследования: анализ источников современной литературы о роли ИФН в развитии беременности и возможности их терапевтического применения у беременных с ОРВИ, в том числе с гриппом и COVID-19.
Поиск публикаций отечественных и зарубежных авторов осуществлялся в электронных базах данных PubMed, PubMed Central, Scopus, MEDLINE, ScienceDirect, Cochrane Library, eLibrary за период с 2013 г. по декабрь 2023 г. Для поиска использовались следующие ключевые слова: «интерфероны», «беременность», «острые респираторные вирусные инфекции», «грипп», «COVID-19»/«interferons», «pregnancy», «acute respiratory viral infections», «influenza», «COVID-19».
Современные представления о роли интерферонов в обеспечении физиологического течения беременности
Процесс развития беременности состоит из нескольких последовательных стадий, основными из которых являются имплантация, плацентация, рост и развитие плода и завершающий этап – роды. Многочисленными исследованиями показано, что физиологическое течение каждого ключевого периода гестации сопровождается уникальной перестройкой иммунной системы организма матери, а нарушение иммунологических реакций может быть сопряжено с развитием осложнений беременности [2].
Ключевую роль в обеспечении взаимодействия организма матери и плода играет плацента, обеспечивающая не только защиту плода от организма матери, но и адекватную реакцию иммунной системы матери на различные патогены [3].
Ранние стадии беременности, такие как имплантация бластоцисты и последующая инвазия плаценты, представляют собой воспалительные процессы, которые сопровождаются физическим повреждением, а затем реконструкцией тканей в месте имплантации. Рост плода, напротив, происходит в условиях противовоспалительного ответа, характерного для большей части периода гестации. Финальный этап – роды – снова представляет собой воспалительный процесс, способствующий индукции изгнания плода. Успех беременности зависит от своевременного и правильного переключения между различными иммунологическими реакциями; регуляция этих переключений происходит за счет сигналов как организма матери, так и плода, то есть плодово-плацентарного комплекса, путем синтеза различных цитокинов [4].
Цитокины представляют собой небольшие многофункциональные молекулы, биологическое действие которых опосредовано связыванием со специфическими рецепторами. Цитокины регулируют все процессы в организме, в том числе иммунологические реакции, и играют решающую роль в событиях имплантации и последующего развития беременности [2, 5].
Сигнальные пути, реализуемые цитокинами в условиях повреждения и воспаления, обладают мощной способностью быстро реконструировать ткани и изменять поведение клеток. Ключевыми цитокинами противовирусного иммунного ответа являются ИФН [6].
Существует три типа ИФН: ИФН типа I у человека представлены ИФН-α, -β, -ε, -κ и -ω; ИФН типа II представлены единичным членом ИФН-γ. ИФН типа III у человека представлены четырьмя подтипами ИФН-λ (λ1, λ2, λ3 и λ4). Различные типы ИФН различаются не только по клеточному источнику, но и по клеточным мишеням и использованию рецепторов функциональной активности. Передача сигналов ИФН играет ключевую роль не только в ограничении инфекций, но и в физиологии нормальной беременности. Наибольшей активностью в отношении регуляции иммунных процессов во время беременности обладают ИФН I типа [3].
ИФН I типа (ИФН-α и ИФН-β) способны индуцировать антимикробное состояние, модулировать врожденные иммунные реакции и индуцировать активацию адаптивной иммунной системы. После секреции из клеток ИФН I типа связываются со своим рецептором на клеточной поверхности, ассоциированным с ИФН I типа (IFNAR), и активируют выработку множества эффекторных молекул, обладающих широким спектром активности. Понимание функции ИФН I типа во время беременности, в том числе его регуляторных эффектов, может быть крайне полезно с точки зрения разработки терапевтических подходов в отношении вирусных инфекций во время беременности [3].
Имплантация эмбриона является важным первым шагом для установления беременности. Как уже было описано выше, этап имплантации осуществляется в условиях воспалительной реакции с активацией выработки провоспалительных цитокинов. Во время прикрепления бластоцисты к эпителиальной поверхности эндометрия матки активированные воспалительные процессы способствуют дифференцировке трофобласта и его проникновению в маточный компартмент. В дальнейшем происходит быстрое переключение активности иммунной системы из воспалительной на противовоспалительную реакцию для обеспечения сохранения и развития беременности. Однако задача иммунной системы состоит не только в сохранении беременности, но и в адекватной реакции на патогены, осуществляемой в основном за счет активации синтеза ИФН I типа. Именно ИФН I типа играют решающую роль в защите беременности от инфекционных агентов благодаря своим иммуномодулирующим и противовирусным свойствам [2, 6, 7].
Снижение выработки ИФН I типа, нарушение регуляции передачи сигналов могут привести к развитию инфекционного заболевания, осложнению течения беременности и потере потомства. Понимание эффектов ИФН I типа, реализуемых в период гестации, может способствовать оптимизации методов профилактики и лечения матерей и улучшению исходов беременности при ОРВИ, эпидемии и пандемии которых все чаще возникают в стране и в мире.
Роль интерферонов в противовирусной защите беременной и потомства. Перспективы терапевтического применения препаратов интерферона альфа у беременных
Как уже было описано выше, беременность является чрезвычайно сложной задачей для иммунной системы матери, поскольку необходимо сдерживать иммунологические реакции в отношении частично аллогенного плода, но при этом поддерживать эффективность защиты от патогенов. Многие респираторные вирусы, особенно вирусы гриппа и COVID-19, способны, используя изменения активности иммунной системы матери, вызывать развитие тяжелых форм инфекции с высокой частотой госпитализаций в отделения интенсивной терапии и повышенную смертность [1, 8, 9].
Доказано, что повышенный риск развития тяжелых форм вирусных инфекций у беременных связан со снижением выработки ИФН I типа, в частности ИФН-α. Снижение продукции ИФН-α у беременной может приводить к серьезным осложнениям беременности, включая преэклампсию, преждевременные роды и дефекты развития плода [2, 3, 6, 10].
Однако не только инфицирование респираторными вирусами нарушает процессы выработки ИФН I типа. Наличие других вирусных или смешанных вирусно-бактериальных инфекций в организме матери приводит к еще более выраженному снижению продукции ИФН I типа клетками плодной оболочки [10]. Одним из вариантов решения вопроса о снижении выработки ИФН I типа, в частности ИФН-α, у беременных в случае инфицирования различными вирусами является применение препаратов экзогенного рекомбинантного ИФН α-2b, что будет подробнее рассмотрено далее.
Система ИФН занимает ведущее место в формировании защиты от вирусных инфекций. В современном мире присутствует огромное разнообразие генетического материала вирусов, однако универсальной мишенью для ИФН в цикле репродукции вирусов является остановка трансляции вирусных РНК на рибосомах инфицированных клеток. ИФН прикрепляются к клеточным рецепторам, запускают синтез вторичных мессенджеров, которые способны подавлять практически любой этап размножения вирусов (транскрипцию – трансляцию – сборку – выход вирионов потомства).
Системное действие ИФН заключается в активации иммунокомпетентных клеток для развития иммунного ответа. Благодаря ИФН экспрессируются молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС) I и II классов на макрофагах, что способствует презентации вирусных антигенов Т-лимфоцитам и NK-клеткам, а также активируется иммунопротеасома, расщепляющая вирусные пептиды. Иммунный гуморальный ответ приводит к образованию специфических иммуноглобулинов, связывающих вирусные антигены. В результате полного комплекса клеточных и гуморальных иммунологических реакций завершается элиминация вируса [3, 11].
Многогранность биологических функций ИФН привела к их широкому применению при лечении различных заболеваний [12]. Первоначально использовались ИФН, выделенные из крови человека; в настоящий момент в клинической практике широко используются препараты рекомбинантного ИФН α-2b, представленные в нескольких лекарственных формах, имеющих различные показания к применению и режимы дозирования [13].
Среди имеющихся лекарственных препаратов ИФН α-2b в лекарственной форме для системного применения можно выделить препарат «ВИФЕРОН», суппозитории ректальные, зарегистрированный на территории России с 1996 г. За более чем 25-летнюю практику применения препарат «ВИФЕРОН» показал себя как высокоэффективный и безопасный для терапии детей, в том числе новорожденных и недоношенных, и беременных женщин с различными инфекционно-воспалительными заболеваниями вирусной и смешанной этиологии [14]. Преимуществом препарата «ВИФЕРОН», отличающим его от других препаратов ИФН, представленных на рынке, является наличие в составе комплекса высокоактивных антиоксидантов, витаминов С (аскорбиновая кислота) и Е (альфа-токоферола ацетат), которые позволяют пролонгировать действие ИФН α-2b и усилить его специфическую противовирусную активность.
Зарубежный опыт ведения беременных с ОРВИ, гриппом и COVID-19 подтверждает эффективность применения препаратов ИФН c профилактической и лечебной целью [6]. Однако приоритет в исследованиях по оценке эффективности и безопасности терапии беременных с ОРВИ, в том числе с гриппом и COVID-19, ИФН α-2b принадлежит российским ученым и практикам.
В работе отечественных авторов приведен анализ 330 случаев госпитализации беременных с ОРВИ различной этиологии, находившихся на стационарном лечении [15]. Проведенное сравнительное исследование эффективности терапии ОРВИ у беременных с включением препарата ИФН α-2b с антиоксидантами в форме ректальных суппозиториев («ВИФЕРОН» в дозе 500 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней) на фоне симптоматической терапии показало, что включение препарата «ВИФЕРОН», суппозитории ректальные, в комплексную терапию беременных с ОРВИ позволило сократить формирование осложненного течения ОРВИ, снизить частоту обострения хронических патологий, значительно снизить угрозу прерывания беременности и полностью избежать преждевременных родов и экстренного кесарева сечения.
Применение ИФН α-2b ректально в дозе 500 000 МЕ 2 раза в день рекомендовано для терапии гриппа и вызванной им пневмонии у беременных в письме Министерства здравоохранения Российской Федерации № 15-4/10/2-8484 от 28.12.2016 г. «Грипп и вызванная им пневмония у беременных: этиотропная и респираторная терапия, акушерская тактика и профилактика» [16].
Ранее положительное влияние включения препарата «ВИФЕРОН», суппозитории ректальные, в комплексную терапию беременных с гриппом H1N1 отмечено в работе [17]. Оценка эффективности проведена у 224 беременных, получавших противовирусную терапию препаратом осельтамивир или сочетанием осельтамивира и ИФН α-2b с антиоксидантами (суппозитории ректальные «ВИФЕРОН» 500 000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней). Показано, что в группе пациенток, получавших комплексное лечение (осельтамивир + ИФН α-2b с антиоксидантами), частота прерывания беременности была значительно ниже (5,0% случаев), чем в группе с монотерапией осельтамивиром (21,6% случаев), что свидетельствует о положительном клиническом эффекте применения препарата «ВИФЕРОН», суппозитории ректальные, у беременных женщин с гриппом А (H1N1) pdm09 на фоне специфической противогриппозной терапии осельтамивиром.
ИФН α-2b облегчает течение ОРВИ у беременных при местном применении на слизистые оболочки респираторного тракта. Мещеряковой А.К. и соавт. (2014) показано, что интраназальное применение ИФН α-2b способствовало легкому течению заболевания и снижению частоты осложнений ОРВИ у беременных [18].
Аналогичные результаты, подтверждающие эффективность и безопасность интраназального применения препарата ИФН α-2b с антиоксидантами («ВИФЕРОН» мазь или гель), описаны в работе Синчихина С.П. и соавт. (2022) [19]. Интраназальное применение рекомбинантного ИФН α-2b с антиоксидантным комплексом («ВИФЕРОН» мазь/гель) у беременных, находящихся в семейном очаге COVID-19, позволило значительно снизить инфицирование беременных. Отмечено, что в случае заболевания беременной COVID-19 на фоне применения рекомбинантного ИФН α-2b с антиоксидантным комплексом («ВИФЕРОН» мазь/гель) заболевание протекало в легкой форме и не требовало госпитализации.
Анализ работ о терапии беременных с COVID-19 в библиотеке PubMed показал, что тактику терапии беременных с COVID-19 препаратами ИФН используют не только в России. Так, например, в работе [20] показан положительный эффект терапии беременных с COVID-19 ИФН α-2b ингаляционно в дозе 40 мкг в день (эквивалентно 6 800 000 МЕ в день). Применение ИФН α-2b позволило сохранить беременность; все женщины были родоразрешены операцией кесарева сечения и выписаны домой с новорожденными в удовлетворительном состоянии. В течение 28 последующих дней не было отмечено ухудшения состояния, проявления респираторных инфекций.
Аналогичные данные приведены и в других работах [21, 22], подтверждающих, что терапия COVID-19 с применением препаратов рекомбинантного ИФН α-2b у беременных женщин безопасна и эффективна и может быть рекомендована для широкой практики.
Положительные результаты терапии беременных с COVID-19 приведены в работе [23]. Основываясь на данных литературы о том, что для элиминации вируса SARS-CoV-2 требуются более высокие концентрации, Кравченко Е.Н. и соавт. предложили модифицированную схему лечения беременных с COVID-19 с использованием препаратов «ВИФЕРОН», суппозитории ректальные, в дозе 3 000 000 МЕ 2 раза в день в течение 10 дней и «ВИФЕРОН», гель для наружного и местного применения, 36 000 МЕ/г по 4000 МЕ (полоска геля 0,5 см) 5 раз в день интраназально в течение 10 дней на фоне симптоматической терапии. По результатам проведенной сравнительной оценки эффективности и безопасности было показано, что включение препаратов ИФН α-2b в комплексную терапию беременных с COVID-19 способствовало более быстрому купированию симптомов заболевания. При оценке течения и исходов беременности в группе пациентов, получавших препараты «ВИФЕРОН», отмеченa меньшая частота преждевременных родов: у 7,1% в группе пациенток, получавших ВИФЕРОН, по сравнению с пациентками, получавшими только симптоматическую терапию, у которых частота преждевременных родов составила 25,7% (p=0,002). При сравнении других показателей в группах терапии было установлено, что у пациенток, получавших ВИФЕРОН, перинатальных потерь и асфиксий новорожденных тяжелой степени не зафиксировано, в то время как у пациенток, получавших только симптоматическую терапию, перинатальные потери зафиксированы в 5,7% (p=0,043), асфиксии новорожденных тяжелой степени – в 5,7% случаев (p=0,043). Родоразрешение путем операции кесарева сечения в группе, получавшей ВИФЕРОН, установлено у 28,6%, в группе симптоматической терапии – у 58,6% пациенток (p<0,001).
Таким образом, основываясь на анализе литературных данных, можно сделать заключение, что применение рекомбинантного ИФН α-2b в течение беременности не сказывается негативно как на самом течении беременности, так и на внутриутробном развитии плода, а также, учитывая роль ИФН-α в процессах иммунной регуляции и противоинфекционной защиты беременной, патогенетически обосновано.
По заключению экспертов ВОЗ и CDC (2023), в современном мире сохраняется риск возникновения новых эпидемических очагов ОРВИ [24, 25].
Результаты проведенных исследований по оценке эффективности и безопасности применения комплексного препарата ИФН α-2b с антиоксидантами («ВИФЕРОН», суппозитории ректальные и местные лекарственные формы – мазь для наружного и местного применения и гель для наружного и местного применения) у беременных женщин с различными ОРВИ, включая грипп и COVID-19, позволяют рекомендовать ИФН α-2b в качестве средства лечения и профилактики для широкого круга беременных.
Заключение
В настоящее время не существует стандартов лечения вирусных инфекций во время беременности, что представляет собой огромную проблему здравоохранения с учетом повышенного риска инфицирования беременных и имеющейся у них предрасположенности к тяжелому течению заболевания, риску неблагоприятных исходов для матери и потомства. ИФН-α является ключевым цитокином, обеспечивающим успешное формирование и развитие беременности. Нарушение продукции ИФН I типа, в частности ИФН-α, из-за наличия персистирующих вирусных и смешанных инфекций у беременных повышает риск развития тяжелых форм и затяжного течения ОРВИ, гриппа или COVID-19. Использование препаратов рекомбинантного ИФН α-2b патогенетически обосновано и имеет большой положительный опыт применения, доказывающий их эффективность и безопасность как средства профилактики, так и терапии различных ОРВИ, в том числе гриппа и COVID-19, у беременных.
