Гормональная контрацепция и беременность как специфические «репродуктивные» факторы риска венозных тромботических осложнений

Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Галыгин Е.В., Нардин Д.Б., Морозов Е.Ю.

ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия Минздрава России; ГУЗ Краевая клиническая больница г. Читы; ГБУЗ Городская клиническая больница № 1 г. Читы
Цель исследования. Выявить основные конфаундинг факторы первичных венозных тромбозов и эмболий у женщин репродуктивного периода.
Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у 53 женщин репродуктивного возраста (18-45 лет), не имеющих тяжелой соматической патологии и тромбозов в анамнезе.
Результаты. У 67,9% пациенток основными триггерами первичных ВТЭО явились прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) (43,4%) и беременность/послеродовый период (24,5%). Наиболее распространенными ко-факторами риска были варикозное расширение вен нижних конечностей (79,2%), возраст старше 35 лет (62,4%), малоподвижный образ жизни (60,4%), курение и ожирение (по 33,9%), отягощенный семейный анамнез по тромбозам/генетически подтвержденная тромбофилия (20,8%). Среднее число фоновых факторов риска у пользовательниц КОК составило 3,4±0,1, у беременных – 3,7±0,2, у родильниц – 5,0±0,1.
Заключение. При назначении КОК, при планировании и ведении беременности/послеродового периода необходимо помнить о повышенном риске ВТЭО, тщательно оценивать уже имеющиеся факторы риска и принимать все меры по их предупреждению.

Ключевые слова

гормональная контрацепция
беременность
венозные тромбозы

Венозные тромбозы, в том числе осложненные тромбоэмболией легочной артерии, представляют собой многофакторные заболевания, частота которых увеличивается с возрастом и составляет около 50 случаев на 100 000 в возрастной группе 25 лет и 120 на 100 000 в возрасте 50 лет. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является основным осложнением венозных тромбозов, вызывая смерть у 1–2% пациентов [1]. В Российской Федерации частота венозных тромбозов ежегодно увеличивается на 90–100 тысяч случаев [2].

Согласно современным мета-анализам, отечественным и международным руководствам, к значимым факторам риска тромбозов относятся: возраст старше 35 лет, антифосфолипидный синдром и наследственные тромбофилии, курение, хирургические манипуляции, малоподвижный образ жизни (в том числе иммобилизация, связанная с госпитализацией), ожирение, беременность и послеродовый период, применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и менопаузальной гормонотерапии [1–5].

Цель исследования: выявить основные конфаундинг факторы первичных венозных тромбозов и эмболий у женщин репродуктивного периода.

Материал и методы исследования

Для реализации поставленной цели выполнено ретроспективное когортное исследование, в которое вошли 53 женщины репродуктивного возраста, госпитализированные в лечебные учреждения г. Читы по поводу впервые возникших венозных тромбозов и эмболий, отобранные сплошным методом в рамках одного календарного года. Основные критерии включения в исследование: возраст пациенток 18–45 лет; первый в жизни эпизод венозного тромбоза; отсутствие тяжелой соматической патологии. Во всех случаях дополнительно к специфической картине заболевания и повышенному уровню D-димера, диагноз тромбоза был подтвержден ультразвуковым дуплексным ангиосканированием, ТЭЛА – электро- и эхокардиографией, рентгенографией органов грудной клетки [2].

При статистической обработке результатов использовали метод описательной статистики с определением среднего арифметического, дисперсии, cреднеквадратического отклонения (σ), расчета абсолютных (n) и относительных (%) величин. Достоверность разницы между двумя средними показателями оценивали по критерию Стьюдента (t). Значения считали статистически достоверными при р≤0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Средний возраст женщин составил 31,3±7,9 года и варьировал от 18 до 45 лет.

Наиболее распространенными из факторов риска венозных тромбо-эмболических осложнений (ВТЭО) в исследуемой когорте были варикозное расширение вен нижних конечностей, которое диагностировано у 79,2% (42/53) пациенток, возраст старше 35 лет – 62,4% (33/53), малоподвижный образ жизни – 60,4% (32/53), использование КОК – 43,4% (23/53), курение и ожирение – по 33,9% (по 18/53), отягощенный семейный анамнез по тромбозам/генетически подтвержденная тромбофилия – 20,8% (11/53), беременность – 17,0% (9/53), послеродовый период – 7,5% (4/53).

К так называемым специфическим «репродуктивным» факторам риска венозных тромбозов у женщин относят беременность, послеродовой период и гормональную контрацепцию [1].

В исследуемой когорте пациенток удельный вес ВТЭО, непосредственно ассоциированных с беременностью или использованием КОК, существенно превышал другие причины и составил 67,9% (36/53). При этом у 63,9% (23/36) пациенток репродуктивного периода основным триггером развития первичных ВТЭО явился прием КОК, у 36,1% (13/36) – беременность и послеродовый период.

На рисунке представлена частота венозных тромбозов в зависимости от вида гормонального орального контрацептива, на фоне которого возникли ВТЭО. В анализируемой когорте наибольшее число женщин принимали регулон – 34,8% (8/23), джес – 21,8% (5/23), мидиану – 13,1% (3/23), линдинет-30 и ярину – по 8,7% (по 2/23), белару, диане-35, жанин – по 4,3% (по 1/23).

У всех пациенток тромбозы на фоне КОК развились в первые 4 месяца приема препарата, что согласуется с данными других авторов о повышенной тромбоопасности КОК в течение первых 3–6 месяцев их использования [6, 7].

Следует особо отметить, что 22 из 23 пациенток (95,7%) с ВТЭО, возникшими при приеме КОК, имели сопутствующие факторы риска тромбозов. Наиболее распространенным фоновым фактором риска ВТЭО был возраст 35 лет и старше – 60,9%. Далее в порядке ранжирования распределились варикозная болезнь вен нижних конечностей – 39,1%, малоподвижный образ жизни – 34,8%, курение – 30,4%, ожирение (индекс массы тела ³30 кг/м2) – 26,1%, наследственные тромбофилии и/или отягощенный семейный анамнез по тромбозам (у ближайших родственников) – 21,7%.

Согласно современным сведениям, применение КОК в течение первого года после родов существенно повышает риск ВТЭО [8]. В исследуемой нами группе 13% женщин начали прием КОК через 3–6 месяцев после родов.

В последние годы получено большое количество доказательств того, что эндокринопатии модулируют нарушения гемостатического баланса, при этом нарушения коагуляции и фибринолиза варьируют от легких лабораторных изменений до клинически серьезных тромботических событий [9, 10]. Обнаружена взаимосвязь между увеличением уровня пролактина, агрегационной активностью тромбоцитов и повышением фактора VIII и фактора фон Виллебранда [11]. Выявлен дозозависимый эффект уровня пролактина и риска ВТЭО: при уровне пролактина 8 г/л относительный риск тромбозов составил 1,7 (95% ДИ 1,0–2,7), при 16 г/л – повысился до 4,7 (95% ДИ 1,8–11,8) по сравнению с концентрацией до 6 г/л (ниже 50-го перцентиля) [12].

Согласно полученным нами данным, у 13,0% женщин с первичными тромбозами, индуцированными приемом КОК, имелись эндокринные заболевания (болезни щитовидной железы с нарушением функции – 8,7%, микропролактинома – 4,3%).

В среднем на одну пациентку с ВТЭО, использующую гормональную контрацепцию, пришлось 3,4±0,1 фактора риска тромбоза. У 21,7% (5/23) женщин этой группы тромбоз илеофеморальных и подвздошных вен осложнился ТЭЛА. Их средний возраст составил 35,0±7,8 года (от 25 до 45 лет), все они имели от 3 до 7 факторов риска (в среднем 4,8±0,4).

Многочисленные источники литературы свидетельствуют о повышенном риске ВТЭО при использовании КОК, содержащих ципротерона ацетат, а также прогестагены третьего (гестоден, дезогестрел) и четвертого (дросперинон) поколения по сравнению с первым и вторым (хлормадинон, левоноргестрел) [1, 13–16].

Европейское медицинское агентство в своей резолюции от 29 мая 2013 года особо подчеркнуло, что польза назначения препаратов, содержащих этинилэстрадиол/ципротерона ацетат (диане-35 и его дженерики), перевешивает риски при условии, что приняты меры, чтобы минимизировать риск тромбоэмболии. Эти лекарственные средства должны использоваться исключительно при лечении умеренных и тяжелых акне, связанных с гиперандрогенией, или при гирсутизме у женщин репродуктивного возраста. Кроме того, диане 35 используют для лечения угрей, когда альтернативные методы лечения (местная терапия и оральная антибиотикотерапия) оказались неэффективными [17].

Нами не выявлено повышенной частоты ВТЭО у пользовательниц КОК, содержащих третью и четвертую генерации прогестагенов, а также ципротерона ацетат (рисунок). При этом отмечено, что женщины, принимающие КОК с прогестагенами первого и второго поколения имели большее число факторов риска тромбозов, чем использующие КОК с прогестагенами третьей и четвертой генерации: в среднем у одной пациентки выявлено 5,0±0,3 фактора риска против 3,2±0,2 соответственно (p<0,05). Так, на одну пациентку, использующую хлормадинон-содержащий КОК, пришлось 4,0 фактора риска ВТЭО, диеногест – 6,0±0,3, гестоден – 3,0±0,2, дезогест­рел – 3,4±0,1, дросперинон – 3,2±0,2, ципротерона ацетат – 3,0±0,2 Полученные факты совпадают с мнением других исследователей и позволяют сделать заключение о многофакторности причин тромбозов у пользовательниц КОК [1, 3, 16, 18].

С целью уменьшения риска ВТЭО назначать КОК должен медицинский специалист с учетом критериев их приемлемости, при этом должны быть приняты во внимание и обсуждены с женщинами различные свойства и побочные эффекты препаратов [14, 17, 19].

Беременность и послеродовый период явились основным триггером развития первичных ВТЭО у 24,5% (13/53) пациенток, что составило 36,1% (13/36) в структуре «репродуктивных» причин тромбозов.

Абсолютно все пациентки этой когорты имели описанные выше сопутствующие факторы риска, а у 61,5% женщин дополнительно выявлены от одного до трех акушерских фактора – преэклампсия, кесарево сечение, анемия [5, 20–22]. На одну беременную в среднем пришлось 2,7±0,1, на родильницу – 4,0±0,2 ко-фактора риска тромбоза, а общее число факторов риска на одну женщину этих групп составило 3,7±0,2 и 5,0±0,1 соответственно.

Наиболее распространенными фоновыми факторами риска тромбозов у беременных были курение и ожирение – по 44,4%. Второе по частоте встречаемости место заняли варикозная болезнь вен нижних конечностей, анемия средней степени тяжести, малоподвижный образ жизни, отягощенный семейный анамнез (тромбозы у близких родственников) – по 33,3%. Наследственные тромбофилии находились на третьем ранговом месте – их удельный вес составил 22,2%. С наименьшей частотой зарегистрированы преэклампсия и заболевания органов эндокринной системы (диффузный зоб с нарушением функции) – по 11,1%.

Основными ко-факторами риска тромбозов у родильниц были кесарево сечение и варикозная болезнь вен нижних конечностей – по 75,0%. Половина этих женщин (50%) находились в возрасте старше 35 лет (средний возраст 37,8±2,5 года), вели малоподвижный образ жизни, особенно при беременности, страдали ожирением и анемией. Отягощенный семейный анамнез по тромбозам отметили 25% пациенток этой группы.

В крупномасштабном когортном исследовании M. Blondon и соавт. (2015) продемонстрирована взаимосвязь низкой массы тела новорожденного и тромботического события у матери в послеродовом периоде [23]. Ранее нами показано, что при задержке роста плода имеются нарушения в системе гемостаза матери (снижена концентрация антитромбина III, интенсивно потребляется плазминоген, повышено содержание продуктов деградации фибрина), увеличивается концентрация суммарных антител к тканевому фактору (FIII) в 5 раз по сравнению с беременными, имеющими нормальную массу тела плода (35,1±7,9 против 175,8±14,6 нг/мл, р<0,001); в околоплодных водах появляется фактор Виллебранда и повышается их прокоагулянтная активность [24]. Однако в настоящем исследовании нами не выявлено ассоциативной связи между массой плода и ВТЭО у матери – маловесных детей у включенных в исследование пациенток не было.

Суммируя полученные сведения, следует заключить, что 52,5% (21/40) ко-факторов риска ВТЭО у беременных и родильниц были управляемыми (курение, ожирение, малоподвижный образ жизни, дисфункция щитовидной железы, анемия), а 15,0% (6/40) – условно управляемыми (варикозная болезнь вен нижних конечностей), то есть они должны быть устранены на этапе преконцепционной подготовки, в гестационном и пуэрперальном периоде. В этом аспекте особое значение приобретают прегравидарная коррекция веса и имеющихся соматических нарушений, отказ от вредных привычек, физическая активность. Данная концепция поведения должна быть продолжена при беременности и в послеродовом периоде и дополнена лечебно-профилактическими мероприятиями, регламентированными соответствующими федеральными клиническими рекомендациями [5, 20, 21].

Заключение

КОК, беременность и послеродовый период являются триггерными факторами тромбозов у 67,9% пациенток репродуктивного периода. У 95,7% женщин с ВТЭО прием КОК сочетался с дополнительными факторами риска, основными из которых были возраст старше 35 лет, курение, ожирение, тромбофилия/отягощенный семейный анамнез по тромбозам. Беременные и родильницы с тромбозами имели от 2 до 5 сопутствующих факторов риска, из которых 67,5% были управляемыми и условно управляемыми. Таким образом, резервы снижения риска тромбозов у пользовательниц КОК: сбор анамнеза (семейный анамнез, тромбозы в анамнезе, акушерские факторы – синдром потери плода, курение и др.), соблюдение критериев приемлемости и рецептурный отпуск контрацептивов, обратная связь врача и пациентки, междисциплинарный подход у пациенток группы риска по ВТЭО. Пациенткам, планирующим беременность, следует оценить риски тромбозов на прегравидарном этапе, далее – при беременности и в послеродовом периоде, включить их в информацию пациента и предпринять меры по их устранению или минимализации.

Список литературы

1. ESHRE Capri Workshop Group. Venous thromboembolism in women: a specific reproductive health risk. Hum. Reprod. Update. 2013; 19(5): 471-82.

2. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4(2-1): 2-37

3. Gourbil M., Grandvuillemin A., Beyens M.N., Massy N., Gras V., D'Amico A. et al. Thromboembolic events in women exposed to hormonal contraception or cyproterone acetate in 2012: a cross-sectional observational study in 30 French public hospitals. Drug Saf. 2014; 37(4): 269-82.

4. Heit J.A. Epidemiology of venous thromboembolism. Nat. Rev. Cardiol. 2015; 12(8): 464-74. doi: 10.1038/nrcardio.2015.83.

5. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации (протокол). Утв. МЗ РФ 27 мая 2014 года №15-4\10\2-3792. М.; 2014. 32с.

6. Dinger J., Heinemann L.A., Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years. Contraception. 2007; 75(5): 344-54.

7. Hormonal Contraception and Risk of Venous Thromboembolism (VTE). Position statement. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. 19 February 2013. Available at: http://www.sogc.com/media/documents/medHormonalContraceptionVTE130219.pdf Accessed March 26, 2013.

8. Petersen J.F., Bergholt T., Nielsen A.K., Paidas M.J., Løkkegaard E.C. Combined hormonal contraception and risk of venous thromboembolism within the first year following pregnancy. Danish nationwide historical cohort 1995-2009. Thromb. Haemost. 2014; 112(1): 73-8.

9. Squizzato A., Van Zaane B., Gerdes V.E., Büller H.R. The influence of pituitary, adrenal, and parathyroid hormones on hemostasis and thrombosis. Semin. Thromb. Hemost. 2011; 37(1): 41-8.

10. Kyriakakis N., Lynch J., Ajjan R., Murray R.D. The effects of pituitary and thyroid disorders on haemostasis: potential clinical implications. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2015; Mar 5. doi: 10.1111/cen.12767. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25753252 Accessed 15.07.2015.

11. Wahlberg J., Tillmar L., Ekman B., Lindahl T.L., Landberg E. Effects of prolactin on platelet activation and blood clotting. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2013; 73(3): 221-8.

12. van Zaane B. , Squizzato A., Reuwer A.Q., van Zanten A.P., Twickler M. T.-B., Dekkers O.M. et al. Prolactin and venous thrombosis indications for a novel risk factor? Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31(3): 672-7.

13. Rott H. Thrombotic risks of oral contraceptives. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2012; 24(4): 235-40.

14. Bitzer J. Statement on combined hormonal contraceptives containing third- or fourth-generation progestogens or cyproterone acetate, and the associated risk of thromboembolism. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2013; 18(3): 143-7.

15. Bergendal A., Persson I., Odeberg J., Sundström A., Holmström M., Schulman S. et al. Association of venous thromboembolism with hormonal contraception and thrombophilic genotypes. Obstet. Gynecol. 2014; 124(3): 600-9.

16. Evans G., Sutton E.L. Oral contraception. Med. Clin. North Am. 2015; 99(3): 479-503.

17. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/cyproterone_ethinylestradiol_107i/European_Commission_final_decision/WC500147176.pdf

18. Хамошина М.Б., Зорина Е.А., Цапиева Е.О., Рукавцова Ю.С., Гончарова О.В. Комбинированные оральные контрацептивы и венозные тромбозы: современный взгляд на проблему. Доктор.Ру. 2013; 1: 44-8.

19. Медицинские критерии приемлемости методов контрацепции РФ. Адаптированный документ «Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции. ВОЗ, 4-е изд. 2009». М.; 2012. 242с.

20. Кесарево сечение. Показания, методы обезболивания, хирургическая техника, антибиотикопрофилактика, ведение послеоперационного периода. Клинические рекомендации (протокол). Утв. МЗ РФ 27 мая 2014 года №15-4\10\2-3185. М.; 2014. 44с.

21. Кровесберегающие технологии в акушерской практике. Клинические рекомендации (протокол). Утв. МЗ РФ 29 мая 2014 года №15-4\10\2-3798. М.; 2014. 42с.

22. Jensen T.B., Gerds T.A., Grøn R., Bretler D.M., Schmiegelow M.D., Andersson C. et al. Risk factors for venous thromboembolism during pregnancy. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2013; 22(12): 1283-91.

23. Blondon M., Quon B.S., Harrington L.B., Bounameaux H., Smith N.L. Association between newborn birth weight and the risk of postpartum maternal venous thromboembolism: a population-based case-control study. Circulation. 2015; 131(17): 1471-6.

24. Белокриницкая Т.Е., Чарторижская Н.Н., Казанцева Е.В., Фролова Н.И. Фетоплацентарная недостаточность. Чита: Читинская областная типография; 2009. 192с.

Поступила 22.01.2016
Принята в печать 27.01.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Белокриницкая Татьяна Евгеньевна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия. Адрес: 672007, Россия, Чита, ул. Горького, д. 39а. E-mail: tanbell24@mail.ru
Фролова Наталия Ивановна, к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия. Адрес: 672007, Россия, Чита, ул. Горького, д. 39а. E-mail: taasyaa@mail.ru
Галыгин Евгений Владимирович, зав. отделением оперативной гинекологии Краевой клинической больницы г. Читы. Адрес: 672090, Россия, Чита, ул. Коханского, д. 5. E-mail: tanbell24@mail.ru
Нардин Дмитрий Борисович, зав. кардиохирургическим отделением Краевой клинической больницы г. Читы по акушерству и гинекологии. Адрес: 672090, Россия, Чита, ул. Коханского, д. 5. E-mail: tanbell24@mail.ru
Морозов Евгений Юрьевич, врач-ангиохирург хирургического отделения № 2 Городской клинической больницы № 1 г. Читы. Адрес: 672010, Россия, Чита, ул. Ленина, д. 8. E-mail: tanbell24@mail.ru

Для цитирования: Белокриницкая Т.Е., Фролова Н.И., Галыгин Е.В., Нардин Д.Б., Морозов Е.Ю. Гормональная контрацепция и беременность как специфические «репродуктивные» факторы риска венозных тромботических осложнений. Акушерство и гинекология. 2016; 3: 98-102.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.3.98-102

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.