Гонадотоксичные эффекты антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных женщин
Цель. Изучить копийность митохондриальной ДНК (мтДНК) в кумулюсных клетках у ВИЧ-инфицированных женщин, принимающих антиретровирусную терапию (АРВТ).Митюрина Е.В., Перминова С.Г., Селимова Ф.Н., Бурменская О.В., Козырина Н.В., Кравченко А.В.
Материалы и методы. Проспективное клиническое исследование проведено у 191 пациентки, которые обратились для проведения программ ВРТ. Основная группа исследования – 95 женщин с ВИЧ-инфекцией, контрольная – 96 серонегативных по ВИЧ пациенток. Выполнено 89 и 113 лечебных циклов соответственно. Количественная оценка копийности мтДНК проведена в 78 и 111 образцах кумулюсных клеток соответственно с помощью метода полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Результаты. «Стаж» ВИЧ-инфекции составил 8 лет (6;11), преобладала 3 субклиническая стадия заболевания (61,05%). Все пациентки получали АРВТ, медиана продолжительности приема препаратов – 4 года (2;6,5). Пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту (34 и 34 года; р=0,16), индексу массы тела (22 и 22 кг/м2; р=0,62), длительности (6,9 и 5,2 года; р=0,12) и факторам бесплодия. Оценка исходов программы ЭКО показала более низкую частоту биохимической (19,2% и 36,5%; р=0,03), клинической беременности (11,5% и 31,3%; р=0,008) и родов живым плодом (7,7% и 23,9%; р=0,007) у ВИЧ-инфицированных пациенток по сравнению с ВИЧ-серонегативными женщинами. Копийность мтДНК в клетках кумулюса у женщин с ВИЧ-инфекцией была статистически значимо ниже, чем у пациенток без ВИЧ-инфекции (566,7 (229,1) и 639,7 (197) относительных единиц (о.е.); р=0,02). Выявлена обратная зависимость уровня мтДНК в клетках кумулюса от длительности АРВТ (r=-0,228; р=0,04). При использовании АРВТ более 1 года содержание мтДНК в кумулюсных клетках составило 505,3 (175) о.е., что было статистически значимо ниже, чем в контрольной группе (639,7 (197,9) о.е.; р=0,001).
Заключение. Низкая частота наступления беременности в программах ЭКО у женщин с ВИЧ-инфекцией обусловлена гонадотоксичными эффектами АРВТ.
Ключевые слова
ВИЧ
ЭКО
антиретровирусная терапия
митохондриальная ДНК
кумулюсные клетки
Список литературы
Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора. Доступно по: http//www.hivrussia.info
- Marques C., Guerreiro C., Soares S.R. Lights and shadows about the effectiveness of IVF in HIV infected women: a systematic review. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2015; 2015: 517208. https://dx.doi.org/10.1155/2015/517208.
- Lampe M.A., Smith D.K., Anderson G.J., Edwards A.E., Nesheim S.R. Achieving safe conception in HIV-discordant couples: the potential role of oral preexposure prophylaxis (PrEP) in the United States. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(6): 488. e1-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2011.02.026.
- Bujan L., Pasquier C. People living with HIV and procreation:30 years of progress from prohibition to freedom? Hum. Reprod. 2016; 31(5): 918-25. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dew036.
- Savasi V., Mandia L., Laoreti A., Cetin I. Reproductive assistance in HIV serodiscordant couples. Hum. Reprod. Update. 2013; 19(2): 136-50. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dms046.
- Stora C., Epelboin S., Devouche E., Matheron S., Epelboin L., Yazbeck C. et al. Women infected with human immunodeficiency virus type 1 have poorer assisted reproduction outcomes: a case-control study. Fertil. Steril. 2016; 105(5): 1193-201. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.12.138.
- Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. News Releases. Fertility rate of HIV-infected women is 37 percent less than that of healthy women. May 15, 2000. Available at: http://www.jhsph.edu/news/news-releases/2000/hiv-fertility.html
- Santulli P., Chopin N., Patrat C., Marcellin L., Wolf J.P., Chapron C. et al. IVF-ICSI in HIV positive and sero-discordant couples: results of five-years of experience. Hum. Reprod. 2009; 24: Abstract Book 1: 342.
- Payne B.A., Wilson I.J., Hateley C.A., Horvath R., Santibanez-Koref M., Samuels D.C. et al. Mitochondrial aging is accelerated by anti-retroviral therapy through the clonal expansion of mtDNA mutations. Nat. Genet. 2011; 43(8): 806-10. https://dx.doi.org/10.1038/ng.863.
- Jitratkosol M.H., Sattha B., Maan E.J., Gadawski I., Harrigan P.R., Forbes J.C. et al. Blood mitochondrial DNA mutations in HIV-infected women and their infants exposed to HAART during pregnancy. AIDS. 2012; 26(6): 675-83. https://dx.doi.org/10.1097/QAD.0b013e32835142eb.
- Morén C., Noguera-Julian A., Garrabou G., Rovira N., Catalán M., Bañó M. et al. Mitochondrial disturbances in HIV pregnancies. AIDS. 2015; 29(1): 5-12. https://dx.doi.org/10.1097/QAD.0000000000000486PMID: 25268887.
- López S., Coll O., Durban M., Hernàndez S., Vidal R., Suy A. et al. Mitochondrial DNA depletion in oocytes of HIV-infected antiretroviral-treated infertile women. Antivir. Ther. 2008; 13(6): 833-8.
- Bostan A., Demeestere I., Vanderwinden J.M., Devreker F., Englert Y. Nucleoside analog stavudine depletes mitochondrial DNA with no organelle loss in mouse oocytes. Curr. HIV Res. 2010; 8(2): 127-33. https://dx.doi.org/10.2174/157016210790442678.
- Pawlak P., Chabowska A., Malyszka N., Lechniak D. Mitochondria and mitochondrial DNA in porcine oocytes and cumulus cells - A search for developmental competence marker. Mitochondrion. 2016; 27: 48-55. https://dx.doi.org/10.1016/j.mito.2015.12.008.
- Coll O., Suy A., Figueras F., Vernaeve V., Martı´nez E., Mataro´ D. et al. Decreased pregnancy rate after in-vitro fertilization in HIV-infected women receiving HAART. AIDS. 2006; 20(1): 121-3. https://dx.doi.org/10.1097/01.aids.0000196161.25647.35.
- Santulli P., Gayet V., Fauque P., Chopin N., Dulioust E., Wolf J.P. et al. HIV-positive patients undertaking ART have longer infertility histories than agematched control subjects. Fertil. Steril. 2011; 95(2): 507-12. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.09.018.
- Nurudeen S.K., Grossman L.S., Bourne L., Guarnaccia M.M., Sauer M.V., Douglas N.C. Reproductive outcomes of HIV seropositive women treated by assisted reproduction. J. Women’s Health. (Larchmt). 2013; 22(3): 243-9. https://dx.doi.org/10.1089/jwh.2012.3855.
- Ohl J., Partisani M., Demangeat C., Binder-Foucard F., Nisand I., Lang G.M. Alterations of ovarian reserve testsin Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infected women. Gynecol. Obstet. Fertil. 2010; 38(5): 313-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2009.07.019.
- Scherzer R., Bacchetti P., Messerlian G., Goderre J., Maki P.M., Seifer D.B. et al. Impact of CD4+ lymphocytes and HIV infection on anti-Müllerian hormone levels in a large cohort of HIV-infected and HIV-uninfected women. Am. J. Reprod. Immunol. 2015; 73(3): 273-84. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12332.
- Martinet V., Manigart Y., Rozenberg S., Becker B., Gerard M., Delvigne A. Ovarian response to stimulation of HIV-positive patients during IVF treatment: a matched, controlled study. Hum. Reprod. 2006; 21(5): 1212-7. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dei493.
- Prisant N., Tubiana R., Lefebvre G., Lebray P., Marcelin A.G., Thibault V. et al. HIV-1 or hepatitis C chronic infection in serodiscordant infertile couples has no impact on infertility treatment outcome. Fertil. Steril. 2010; 93(3): 1020-3. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.07.1663.
- Reynier P., May-Panloup P., Chrétien M.F., Morgan C.J., Jean M., Savagner F.et al. Mitochondrial DNA content affects the fertilizability of human oocytes. Mol. Hum. Reprod. 2001; 7(5): 425-9. https://dx.doi.org/10.1093/molehr/7.5.425.
- Dhakshinamoorthy Subashini, Thongadi Ramesh Dinesha, Rao B. Srirama, Jayaseelan Boobalan, Selvamuthu Poongulali, Devaraj A. Chitra et al. Mitochondrial DNA content of peripheral blood mononuclear cells in ART untreated & stavudine/zidovudine treated HIV-1-infected patients. Indian J. Med. Res. 2018; 148(2): 207-14. https://dx.doi.org/10.4103/ijmr.IJMR_1144_16.
- Masyeni S., Sintya E., Megawati D., Sukmawati N.M.H., Budiyasa D.G., Aryastuti S.A. et al. Evaluation of antiretroviral effect on mitochondrial DNA depletion among HIV-infected patients in Bali. HIV AIDS (Auckl). 2018; 10: 145-50. https://dx.doi.org/10.2147/HIV.S166245.
- Dai Z., Cai W., Hu F., Lan Y., Li L., Chung C. et al. Plasma mitochondrial DNA levels as a biomarker of lipodystrophy among HIV-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy (HAART). Curr. Mol. Med. 2015; 15(10): 975-9. https://dx.doi.org/10.2174/1566524016666151123114401.
- Bolhaar M.G., Karstaedt A.S. A high incidence of lactic acidosis and symptomatic hyperlactatemia in women receiving highly active antiretroviral therapy in Soweto, South Africa. Clin. Infect. Dis. 2007; 45(2): 254-60. https://dx.doi.org/10.1086/518976.
- EACS Guidelines version 10.0 Available at: https://eacs.sanfordguide.com/contents/changes-v9-1-to-v10-0
Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В., Ермак Т.Н.,Канестри В.Г., Шахгильдян В.И., Козырина Н.В., Буравцова В.В., Нарсия Р.С., Хохлова О.Н., Покровская А.В., Ефремова О.С., Коннов В.В.,Куимова У.А., Попова А.А., Воронин Е.Е., Афонина Л.Ю., Васильева И.А., Зимина В.Н. и др. Рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции и связанных с ней заболеваний, химиопрофилактике заражения ВИЧ. Эпидемиология и инфекционные болезни, актуальные вопросы. 2018; (4, Прил.).
Поступила 04.02.2020
Принята в печать 07.02.2020
Об авторах / Для корреспонденции
Митюрина Елена Викторовна, к.м.н., научный сотрудник 1-го гинекологического ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: +7 (964) 796-74-65. E-mail: mity-elena@yandex.ru.Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Перминова Светлана Григорьевна, д.м.н., вед. науч. сотр. 1-го гинекологического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: +7 (916) 202-16-87.
E-mail: perisvet@list.ru.
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Селимова Фатима Насрединовна, аспирант 1-го гинекологического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: +7 (926) 888-77-55. E-mail: doc.fselimova@mail.ru.
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Бурменская Ольга Владимировна, д.б.н., заведующий лабораторией онкологической генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: +7 (495) 438-22-92.
E-mail: o_bourmenskaya@oparina4.ru.
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Козырина Надежда Владимировна, к.м.н., научный сотрудник Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Роспотребнадзора.
Тел.: +7 (916) 715-10-18. E-mail: nad-kozyrina@yandex.ru.
Адрес: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а.
Кравченко Алексей Викторович, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. Тел.: +7 (495) 366-05-18. E-mail: alexey-kravtchenko@yandex.ru
Адрес: 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а.
Для цитирования: Митюрина Е.В., Перминова С.Г., Селимова Ф.Н., Бурменская О.В., Козырина Н.В., Кравченко А.В. Гонадотоксичные эффекты антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных женщин.
Акушерство и гинекология. 2020; 4: 111-119.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.4.111-119
Также по теме
