Глютенчувствительная целиакия как одна из редких причин привычного выкидыша

Тетруашвили Н.К., Быкова С.В., Агаджанова А.А., Парфенов А.И., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М., Гудкова Р.Б.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва; ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы, Россия
Современное изучение глютенчувствительной целиакии (ГЦ) позволило установить аутоиммунную природу воспаления слизистой оболочки тонкого кишечника и связь с репродуктивными нарушениями у женщин детородного возраста.
Цель исследования. Определить частоту ГЦ и клинические симптомы заболевания у женщин с привычным выкидышем.
Материал и методы. В исследование включены 217 женщин (средний возраст 30,5±5,8 года) с привычным выкидышем, наблюдавшихся в НЦАГиП совместно с ЦНИИ гастроэнтерологии. Для серологической верификации ГЦ применяли иммуноферментный метод (ELISA) исследования антител к α-глиадину иммуноглобулинов класса А и тканевой трансглутаминазе (АтТГ). Гистологическая верификация диагноза проведена при повышенном уровне антител на основании исследования 3–5 фрагментов слизистой оболочки тонкой кишки, полученной из дистального отдела двенадцатиперстной кишки во время эзофагогастродуоденоскопии.
Результаты. В результате обследования 217 женщин с привычным выкидышем диагноз ГЦ установлен у 9 из них (4,1%), что превышает популяционный показатель – 0,6–1%. У женщин с подтвержденным диагнозом ГЦ достоверно чаще встречались кишечные проявления заболевания, слабость, снижение работоспособности по сравнению с пациентками с нормальным уровнем антител. Клинические проявления синдрома нарушенного всасывания достоверно не отличались в обеих группах. Назначение аглютеновой диеты позволило достичь нормализации функции кишечника у женщин с привычным выкидышем и успешного пролонгирования беременности на фоне терапии.
Заключение. Частота выявления ГЦ среди женщин с привычным выкидышем 4,1% достоверно превышает популяционные значения – 0,6%. Назначение аглютеновой диеты больным с ГЦ, имеющим репродуктивные нарушения, способствует восстановлению репродуктивной функции и благоприятному исходу беременности. Наличие повышенных титров АтТГ у женщин с репродуктивными расстройствами является показанием для проведения гистологического исследования слизистой оболочки тонкой кишки с целью установления ГЦ.

Ключевые слова

глютенчувствительная целиакия
невынашивание беременности
привычный выкидыш
бесплодие
антитела к тканевой трансглютаминазе

Глютенчувствительная целиакия (ГЦ) (син.: целиакия) – заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) в ответ на введение глютена у генетически предрасположенных больных. Современное изучение ГЦ позволило установить аутоиммунную природу воспаления СОТК и широкий круг внекишечных проявлений заболевания. Аутоиммунный механизм патогенеза ГЦ объясняется появлением аутоантител к эндомизию и тканевой трансглютаминазе (АтТГ), находящихся не только в энтероцитах, но и других клетках организма.

Клинические симптомы ГЦ могут варьировать от классического синдрома нарушенного всасывания до атипичных и даже бессимптомных форм, что осложняет ее диагностику [1–3]. При атипичных и бессимптомных формах ГЦ хроническая диарея и другие кишечные симптомы слабо выражены или вообще отсутствуют, преобладают внекишечные проявления – остеопения, анемия, афтозный стоматит, задержка физического и полового развития.

В последние годы появился интерес к изучению связи ГЦ с репродуктивными нарушениями. Однако причины и частота развития бесплодия, привычного выкидыша и других репродуктивных расстройств, наблюдающихся у больных целиакией, остаются невыясненными, а результаты исследований весьма противоречивы [4–8]. Сведения о распространенности ГЦ среди женщин с нарушениями репродуктивной функции в разных регионах мира также значительно отличаются и находятся в пределах от 1,6% до 8% [9, 10].

Сопряженность ГЦ с аутоиммунными процессами создает условия для реализации репродуктивных аутоиммунных синдромов. Поэтому некоторые исследователи считают, что связывание АтТГ класса IgG с трофобластом может представлять ключевой механизм в нарушении имплантации эмбриона и развитии плаценты, от которого зависит исход беременности у женщин с целиакией [11, 12].

Дефицит витаминов и микронутриентов, развивающийся вследствие нарушенного всасывания, также может иметь определенное значение в развитии нарушений репродуктивной функции у больных ГЦ [13]. По мнению К. Rostami и соавт. репродуктивные нарушения могут быть последствием эндокринных расстройств, обусловленных селективной мальабсорбцией нутриентов [14]. Накопленные в последние годы данные свидетельствуют о том, что строгое следование аглютеновой диете (АГД) способствует постепенному восстановлению детородной функции [15].

В России не проводились исследования о распространенности целиакии среди женщин с привычными выкидышами и бесплодием. Нет также сведений о частоте репродуктивных расстройств у больных ГЦ и влиянии на них этиотропной терапии.

Цель исследования: определить частоту ГЦ и клинические симптомы заболевания у женщин с привычным выкидышем.

Материал и методы исследования

Были обследованы 217 женщин с привычным выкидышем. Возраст пациенток находился в пределах от 22 до 44 лет и в среднем составил 30,5±5,8 года. Для серологической верификации ГЦ применяли иммуноферментный метод (ELISA) исследования антител к a-глиадину иммуноглобулинов класса А и АтТГ. Использовали коммерческие наборы (Orgentec Diagnostics GmbH). Диагностически значимым титром считали уровень антител, превышающий 10–12 МЕ/мл. Диагноз целиакии устанавливали на основании гистологического исследования 3–5 фрагментов СОТК, полученной из дистального отдела двенадцатиперстной кишки во время эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) .

Основную группу составили 217 женщин с привычным выкидышем. В подавляющем большинстве случаев (89,2% всех наступивших беременностей) отмечены ранние гестационные потери  самопроизвольные выкидыши и неразвивающиеся беременности. В среднем на пациентку приходилось 3,8 самопроизвольных прерываний беременности. Поздние выкидыши были исходами 20 беременностей, что составило 2,2%. Своевременные роды отмечены в 2 наблюдениях, преждевременные роды в 18 случаях (0,2 и 1,9% всех наступивших беременностей соответственно) (табл. 1).

В 16 (7,4%) случаях наряду с привычными выкидышами отмечено вторичное бесплодие, из них 9 женщин забеременели после процедуры экстракорпорального оплодотворения. У 24 (11,1%) женщин выявлен антифосфолипидный синдром (АФС). Четкой связи развития ГЦ с АФС выявить не удалось. Совместимость супругов по HLA выявлена у 7 (3,2%) женщин, заболевания щитовидной железы – у 5 (2,3%) (аутоиммунный тиреоидит – у 3, гипотиреоз – у 2). У больных с повышенным уровнем АтТГ подробно собирали «гастроэнтерологический» анамнез, при условии информированного согласия проводили ЭГДС с гистологическим исследованием слизистой оболочки 12-перстной кишки.

Контрольную группу составили 15 практически здоровых женщин детородного возраста.

Статистическую обработку данных проводили с использованием компьютерной программы STATISTICA 6.0, применяли методы параметрического и непараметрического анализа. Для определения значимости различий между средними величинами использовали t-критерий Стьюдента. Для анализа качественных признаков применяли непараметрический критерий χ2 . Различия считали значимыми при уровне вероятности р<0,05.

Результаты исследования

Согласно полученным данным, у пациенток контрольной группы уровень АтТГ IgА находился в пределах от 0 до 10 МЕ/мл и в среднем составил 4,3±1,5 МЕ/мл. У женщин с привычным выкидышем АтТГ IgА определялись в концентрации от 1 до 280 МЕ/мл (М±m=7,17±27,5 МЕ/мл). У 16 из них значения АтТГ IgА превышали верхнюю границу и в среднем составили 50,24±19,45 МЕ/мл. 
ЭГДС с дуоденобиопсией проведена в 14 случаях. Две женщины с невынашиванием беременности на момент исследования были беременны. Уровень АтТГ у них достигал 21,7 и 15,9 МЕ/мл, ЭГДС им не предлагали из-за опасности осложнений беременности, но в связи с возможностью целиакии рекомендовали соблюдать аглютеновую диету (АГД).

При исследовании биоптатов слизистой оболочки 12-перстной кишки у 7 из 14 женщин выявлены патогистологические признаки целиакии. У 5 из 7 больных изменения характеризовались незначительным снижением высоты ворсинок, углублением крипт и повышением количества межэпителиальных лимфоцитов, то есть соответствовали стадии I по Маршу. У 2 женщин выявлена тотальная атрофия кишечных ворсин, соответствующая стадии III C по Маршу (табл. 2, рис.  см. на вклейке). Нормальная слизистая 12-перстной кишки оказалась у 7 женщин.

В табл. 3 показана частота клинических симптомов у 16 обследованных женщин с повышенным уровнем АтТГ и у 151 больной с нормальным уровнем АтТГ и репродуктивными нарушениями. У больных с повышенным титром АтТГ достоверно чаще наблюдались нарушения стула в виде кашицеобразного, вздутие и урчание в животе, слабость и снижение работоспособности. Клинические проявления синдрома нарушенного всасывания, такие как сухость, шелушение кожи, ломкость ногтей, выпадение волос, кровоточивость десен, судороги и парестезии у больных в обеих группах достоверно не отличались (табл. ).

Таким образом, у 16 из 217 (7,4%) женщин с привычным выкидышем уровень АтТГ оказался повышенным, что дало основание предполагать у них ГЦ. Гистологически подтвержденная ГЦ установлена у 7 из них, то есть у 3,2%. После соблюдения АГД проведена повторная биопсия, отмечено практически полное восстановление структуры слизистой тонкого кишечника (рис. 2 см. на вклейке).

Женщинам с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, которым удалось забеременеть, проводилось только исследование АтТГ без биопсии слизистой 12-перстной кишки. Особое внимание уделяли беременным женщинам, имеющим снижение гемоглобина или желудочно-кишечные жалобы. В процессе исследования диагноз целиакии был установлен двум беременным женщинам на основании повышенного титра АтТГ, наличия гастроэнтерологических жалоб и положительного эффекта от АГД.

Таким образом, в результате обследования 217 женщин с привычным выкидышем диагноз целиакии установлен у 9 из них (4,1%), что превышает популяционный показатель – 0,6–1%.

Обсуждение

Частота выявления целиакии среди женщин с репродуктивными нарушениями, по данным различных авторов, колеблется от 1,6 до 8% [9, 10]. По нашим данным этот показатель составляет 4,1%. Причина расстройств репродуктивной функции при ГЦ до сих пор не раскрыта. Согласно одной из гипотез, у больных с нелеченной целиакией в крови появляются антитела, направленные против гормонов или органов, отвечающих за функционирование репродуктивной системы [11]. У обследованных нами больных также был выявлен повышенный титр АтТГ, что могло осложнять течение беременности и приводить к вторичному бесплодию. Такой механизм репродуктивных расстройств вполне возможен, поскольку при ГЦ наряду с антителами к глиадину появляются и аутоантитела (АтTГ), направленные против собственных антигенов, которые образуются в результате повреждения энтероцитов белками глютена [12].

Di Simone с соавт. полагают, что связывание АтТГ IgG с трофобластом может быть ключевым в механизме нарушения имплантации эмбриона и развития плацентарной недостаточности у женщин, страдающих целиакией [11].

Другой гипотезой, объясняющей плацентарные нарушения, является дефицит нутриентов, развивающийся при ГЦ, с одной стороны, вследствие мальабсорбции, а с другой – в связи с высокой потребностью в витаминах и минералах во время беременности, необходимой для роста плода и активизацией функций эндокринных желез [13].

Представляют интерес исследования, проведенные в странах Европы, по выявлению ГЦ у женщин с бесплодием. Частота этого показателя колеблется от 1,67 до 8%. Среди женщин с привычными выкидышами частота выявления ГЦ оказалась примерно та же. Так, в Италии при обследовании 184 женщин с подобными нарушениями, у 5 (2,7%) из них обнаружена целиакия, подтвержденная иммунологическими методами и дуоденобиопсией. В связи с этим авторы предложили проводить серологические тесты на целиакию всем женщинам, имеющим самопроизвольные выкидыши в анамнезе [10].

По нашим данным при соблюдении АГД у женщин с привычным выкидышем и ГЦ отмечалось улучшение общего самочувствия и благополучный исход беременности на фоне проведения терапии.

Имеются сведения об эффективности АГД у женщин, больных целиакией, имевших в анамнезе невынашивание беременности. Так, A. Tursi и 
G. Giorgetti установили, что из 13 пациенток с целиакией в возрасте от 22 до 38 лет забеременели 6 женщин (46,15%) в сроки от 1 до 4 лет после строгого следования АГД [15]. Таким образом, подтверждается положительный эффект АГД на репродуктивную функцию больных целиакией [16].

Положительный эффект АГД на возможность возникновения беременности и ее благоприятный исход демонстрируют и полученные нами данные. Одной пациентке с невынашиванием беременности в анамнезе через 8 месяцев строгого следования АГД удалось забеременеть и родить здорового ребенка. Вторая женщина, находившаяся на 17-й неделе беременности и начавшая соблюдать АГД в связи с потенциальной целиакией, также родила в срок здорового ребенка.

Таким образом, полученные нами данные демонстрируют связь ГЦ с нарушением репродуктивной функции у женщин и позволяют относить женщин с привычным выкидышем к группе риска по развитию целиакии.

Заключение

Частота выявления ГЦ среди женщин с привычным выкидышем составила 4,1%. Назначение АГД больным целиакией, имеющим репродуктивные нарушения, способствует восстановлению репродуктивной функции и благоприятному исходу беременности. Наличие повышенных титров АтТГ у женщин с репродуктивными расстройствами является показанием для проведения гистологического исследования СОТК с целью установления ГЦ.

Список литературы

1. Парфенов А.И. Целиакия. Эволюция представлений о распространенности, клинических проявлениях и значимости этиотропной терапии. М.: Анахарсис; 2007. 376 с.
2. Thapa B.R., Rawal P., Sapra B., Vaiphei K., Nain C.K., Singh K. Familial prevalence of celiac disease. J. Trop. Pediatr. 2011; 57(1): 45-50. doi: 10.1093/tropej/fmq041. Epub 2010 Jun 16.
3. Green P.H., Jabri B. Coeliac disease. Lancet. 2003; 362: 383-91.
4. Ozgor B., Selimoglu M. Coeliac disease and reproductive disorders. Scand. J. Gastroenterol. 2010; 45(4): 395-402.
5. Pope R., Sheiner E. Celiac disease during pregnancy: to screen or not to screen? Arch. Gynecol. Obstet. 2009; 279(1): 1-3.
6. Tata L.J., Card T.R., Logan R.F., Hubbard R.B., Smith C.J., West J. Fertility and pregnancy-related events in women with celiac disease: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2005; 128(4): 849-55.
7. Corrado F., Magazzu G., Sferlazzas C. Diagnosis of celiac disease in pregnancy and puerperium: think about it. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002; 81(2): 180-1.
8. Stazi A.V., Mantovani A. A risk factor for female fertility and pregnancy: celiac disease. Gynecol. Endocrinol. 2000; 14(6): 454-63.
9. Zugna D., Richiardi L., Akre O., Stephansson O., Ludvigsson J.F. A nationwide population-based study to determine whether coeliac disease is associated with infertility.Gut. 2010; 59(11): 1471-5.
10. Foschi F., Diani F., Zardini E., Zanoni G., Caramaschi P. Celiac disease and spontaneous abortion. Minerva Ginecol. 2002; 54(2): 151-9.
11. Di Simone N., Silano M., Castellani R., Di Nicuolo F., D'Alessio M.C., Franceschi F. et al. Anti-tissue transglutaminase antibodies from celiac patients are responsible for trophoblast damage via apoptosis in vitro. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105(10): 2254-61.
12. Hadziselimovic F., Geneto R., Buser M. Celiac disease, pregnancy, small for gestational age: role of extravillous trophoblast. Fetal Pediatr. Pathol. 2007; 26(3): 125-34.
13. Bona G., Martinello D., Oderda G. Mechanisms of abnormal puberty in celiac disease. Horm. Res. 2002; 57(Suppl. 2): 63-5.
14. Rostami K., Steegers E.A., Wong W.Y., Braat D.D., Steegers-Theunissen R.P. Coeliac disease and reproductive disorders: a neglected association. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001; 96(2): 146-9.
15. Tursi A., Giorgetti G., Brandimarte G., Elisei W. Effect of gluten-free diet on pregnancy outcome in celiac disease patients with recurrent miscarriages Dig. Dis. Sci. 2008; 53(11): 2925-8.
16. Pellicano R., Astegiano M., Bruno M., Fagoonee S, Rizzetto M. Women and celiac disease: association with unexplained infertility. Minerva Med. 2007; 98(3): 217-9.

Об авторах / Для корреспонденции

Тетруашвили Н.К., д.м.н., зав. 2-м отделением акушерским патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-77. E-mail: tetrauly@mail.ru
Быкова С.В., к.м.н., научный сотрудник отделения невоспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы. Адрес: 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
Агаджанова А.А., д.м.н., в.н.с. 2-го отделения акушерского патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Парфенов А.И., д.м.н., профессор, зав. отделом патологии кишечника ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы. Адрес: 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
Сабельникова Е.А., д.м.н., зав. отделением невоспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы. Адрес: 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
Крумс Л.М., д.м.н., с.н.с. отделения невоспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы. Адрес: 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
Гудкова Р.Б., д.м.н., с.н.с. лаборатории ГБУЗ Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы. Адрес: 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.