Эндометриоз – хроническое эстрогензависимое воспалительное гинекологическое заболевание, характеризующееся ростом эндометрий-подобной ткани вне полости матки. Во всем мире примерно 190 млн женщин, в основном репродуктивного возраста, т.е. каждая 10-я страдает эндометриозом, требующим хирургического вмешательства [1]. По данным официальной статистики, показатель заболеваемости эндометриозом неуклонно растет в России – в период с 2014 по 2018 гг. его прирост составил 17% (2014 г. – 434,1 на 100 000 женского населения, 2018 г. – 521,5 на 100 000 женского населения) [2].
Эндометриоз признается одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний, ассоциированным с женским бесплодием и значительно снижающим качество жизни больных. Примерно 25–50% женщин с бесплодием страдают эндометриозом, а около 30–50% женщин с эндометриозом бесплодны [2, 3]. Эндометриоз может способствовать снижению фертильности из-за спаек таза, искаженной анатомии таза и двусторонней закупорки маточных труб [4]. В недавних исследованиях сообщалось, что иммунологические, эндокринные, биохимические и генетические нарушения, а также связанное с ними низкое качество среды ооцита, эмбриона и эндометрия также могут влиять на развитие бесплодия [5].
Эндометриоз делится на внутренний, в основном это аденомиоз, и наружный. Наружный эндометриоз чаще всего развивается в тазовой области, и в зависимости от гистопатологии и анатомической локализации описывают три его основных типа:
- перитонеальный эндометриоз, обнаруживаемый на серозной оболочке матки или на перитонеальной или подбрюшинной ткани в боковых стенках таза;
- глубокий инфильтративный эндометриоз (ГИЭ), который предпочтительно локализуется в кармане Дугласа и характеризуется глубоким (более 5 мм) проникновением в мышечную ткань пораженного органа;
- эндометриоз яичников, выраженный в виде эндометриоидных имплантов на поверхности яичника или внутри него, окруженных оболочкой со стенкой, которая выстилается тканью эндометрия и содержит в его просвете значительное количество свернувшихся и несвернувшихся продуктов крови [6].
Хирургический патологический диагноз ставится после идентификации по крайней мере двух из трех ключевых элементов: стромальных и/или эпителиальных клеток эндометрия, признаков хронического кровотечения в ткани, подобной эндометрию, или скоплений эритроцитов и нагруженных гемосидерином макрофагов (иммунных клеток, поглощающих пигмент крови). Фиброз, состоящий из фибробластов и внеклеточного матрикса, часто наблюдается вокруг эндометриоидных имплантов, представляет собой обширное воспаление и результат ремоделирования тканей [6].
Несмотря на распространенность эндометриоза, патогенез развития и механизм метастазирования на соседние органы малопонятны. На сегодняшний день предложено несколько теорий его патогенеза [7]. Одна из самых ранних и распространенных теорий связана с имплантацией в полость таза жизнеспособных клеток эндометрия в результате ретроградной менструации, прикрепления к поверхности внутренних органов, активной пролиферации и дифференцировки [8]. Предполагается, что возникновение эндометриомы яичников обусловлено адгезией эндометриоидной ткани в разорвавшийся фолликул яичника. Движение перитонеальной жидкости в брюшной полости способствует распространению эндометриоидных поражений на поверхность других органов и на брюшную стенку. Последующее распространение клеток эндометрия через лимфатические сосуды может стать источником формирования эндометриоидных поражений в таких отдаленных областях, как легкие, позвоночник или мозг [9–11]. На размеры эндометриоидных очагов, глубину их инфильтрации могут влиять такие факторы, присутствующие в перитонеальной и яичниковой жидкости или кровотоке, как гормоны, факторы роста, цитокины, регуляторные малые и длинные РНК, клеточные и гуморальные факторы иммунитета [12, 13]. Экспериментальные исследования показали, что повышение уровней лигандов трансформирующего фактора роста (TGF-β) связано со снижением активности иммунных клеток в брюшине, сопровождающимся увеличением выживаемости, прикрепления, инвазии и пролиферации эктопических клеток эндометрия [14]. TGF-β1 связан также с изменениями метаболизма в эктопическом эндометрии и инициацией неоангиогенеза, что еще больше способствует развитию наружного эндометриоза. Экспериментально было доказано, что фактор некроза опухоли-α (TNF-α) на фоне повышенного уровня эстрогенов участвует в повышении пролиферативного потенциала эндометриоидных клеток и ингибировании в них апоптоза [15].
Однако теория ретроградной менструации и имплантации не объясняет всех клинических наблюдений, таких как экстрагенитальный эндометриоз, эндометриоз у женщин без эндометрия и у мужчин или клональное происхождение эндометриоидных поражений [16–18]. В последние годы все больше публикаций в пользу другой гипотезы возникновения эндометриоза, основанной на теории целомической метаплазии эпителия мюллерова типа [19]. С этих позиций легче объясняются редкие случаи эндометриоза у женщин без ретроградной менструации или с патологическими фаллопиевыми трубами. Указание на то, что эндометриоз может развиться путем метаплазии, исходит из наблюдения женщин, страдающих синдромом Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера, у которых эндометриоз развивается, несмотря на отсутствие менструации [20]. У таких женщин наблюдаются дефекты мюллерова протока различной степени, врожденное отсутствие матки и влагалища или рудиментарная матка с функциональным или нефункциональным эндометрием.
Другое представление об этиологии эндометриоза возникло после выявления эндометриоидных имплантов и маточного кровотечения у новорожденных и открытия эндометриоидных стволовых клеток в менструальной крови новорожденных [21, 22]. Предполагается, что в результате ретроградного маточного кровотечения вскоре после рождения эндометриоидные стволовые клетки ребенка прикрепляются к поверхности разных тазовых органов и входят в спящее состояние до тех пор, пока не будут активированы в результате микротравм или гормональных всплесков (например, повышение синтеза эстрадиола перед менархе), которые инициируют клональный рост эктопического эндометрия в брюшной полости. Предлагается также возможность индукции дифференцировки поверхностных клеток тазовых органов в ткани, подобные эндометрию, продуктами разрушения клеток и фрагментов ткани эндометрия, поступающих в результате ретроградной менструации [23]. Этой тканевой трансформации могут способствовать также генетические и эпигенетические соматические мутации, присутствие которых в эктопическом эндометрии доказано различными исследованиями [24].
На сегодняшний день не существует единой теории, объясняющей все клинические проявления и патологические особенности эндометриоза. Более того, очевидно, разные подтипы эндометриоза могут возникать различными путями, в том числе и вышеперечисленными. Перитонеальный эндометриоз, наиболее вероятно, возникает в результате ретроградной менструации. В результате движения жидкости в перитонеальной полости жизнеспособные и склонные к адгезии клетки могут распространяться по поверхности разных тазовых органов. Через кровеносные и лимфатические системы эндометриоидные клетки и ткани могут локализоваться и за пределами тазовых органов, в частности, в легких и мозге [9].
Эндометриоз яичников характеризуется многообразием клинических проявлений с разной степенью тяжести и поэтому может иметь разные сценарии происхождения: а) адгезия фрагментов эндометриальной ткани, поступивших в тазовую полость в результате ретроградной менструации; б) метаплазия целомического эпителия; в) перерождение эпителиальных клеток яичников в результате токсических воздействий и накопления генетических и эпигенетических мутаций. Последний сценарий, предполагается, относится к возникновению наиболее тяжелой формы эндометриоза яичников – эндометриомы яичников, для которой доказана возможность дальнейшей трансформации в рак яичников [25].
В последние годы накопились как гистологические, так и эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что эндометриоз яичников может обуславливать злокачественные опухоли яичников, в первую очередь эпителиальные по происхождению, такие как эндометриоз-ассоциированная карцинома яичников (EAOC), светлоклеточная карцинома яичников, эндометриоидная карцинома и серомуцинозные опухоли [26, 27]. У женщин с эндометриозом абсолютный риск развития эпителиального рака яичников, особенно светлоклеточных и эндометриоидных подтипов, увеличивается в 2–3 раза [28, 29]. Соматические и эпигенетические мутации, подавляющие функцию онкогенов, таких как р53, ARID1A, KRAS, PIK3CA, PTEN и других, могут способствовать прогрессированию доброкачественного эндометриоза в карциному [30]. У женщин с эндометриозом повышена частота и других злокачественных новообразований, включая рак эндометрия, молочной железы, кишечника, мозга, что, по-видимому, обусловлено схожестью патогенеза и общими экологическими и молекулярными факторами риска и генетической предрасположенностью [26, 31].
Используя технологию полногеномного секвенирования, получили прямые доказательства трансформации эндометриоза яичников в светлоклеточную карциному, основанные на выявлении общих соматических мутаций в очагах рака и мультифокальных эндометриоидных поражениях у одного и того же пациента [32]. Другая группа исследователей, анализируя результаты полногеномного секвенирования у одной женщины на разных стадиях развития заболевания, установила, что ряд точечных соматических мутаций, в том числе и в генах, связанных с раком, – ARID1A, ATM, CDH4, NRAS и PIK3CA, были общими для образцов эпителия из эндометрия матки, эндометриоидных поражений, в разной степени удаленных от карциномы, и светлоклеточной карциномы [33]. При этом частота общих мутаций увеличивалась с усилением тяжести заболевания. Эти результаты доказывают, что у данной женщины эндометриоидные поражения и светлоклеточная карцинома возникли из эпителия эутопического эндометрия матки благодаря ретроградной менструации. Очевидно, озлокачествление эндометриоидного поражения происходило путем накопления мутаций и потери гетерозиготности в генах, связанных с опухолями.
Менее понятна этиология ГИЭ, представляющая собой наиболее агрессивный подтип эндометриоза с глубоким проникновением в структуру пораженного органа, обычно в мышечные слои желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, мочеточника, в клетчатку между задней поверхностью шейки матки и прямой кишкой. ГИЭ как единственная форма заболевания при отсутствии других эндометриоидных поражений выявляется крайне редко [34]. Высокая корреляция между наличием ГИЭ и другими формами эндометриоза поднимает вопрос, является ли ГИЭ самостоятельным заболеванием или это результат прогрессивного развития перитонеального эндометриоза через накопление генетических и эпигенетических мутаций, способствующих подавлению апоптоза и усилению пролиферативной активности и инвазивности [35]. Также ГИЭ характеризуется множественностью очагов поражения, что делает его похожим на диссеминированный рак [36]. ГИЭ признан самой тяжелой клинической формой эндометриоза и требует сложного клинического лечения, чаще всего полного хирургического удаления вместе со значительными участками пораженного органа. Установить этиологию поражения невозможно, так как отсутствуют наблюдения динамики развития ГИЭ как на пациентах, так и в экспериментах на животных.
ГИЭ обнаруживается во всех фиброзно-мышечных структурах таза, таких как ректовагинальная перегородка, маточно-крестцовые и маточно-яичниковые связки и мышечная стенка органов малого таза. Инфильтрация эндометриальными железами и стромой происходит в прилегающую фиброзно-мышечную ткань вдоль рыхлой соединительной ткани, и дальнейшее проникновение останавливается на границе подлежащей жировой ткани [37]. Гиперплазия окружающей гладкой мускулатуры и фиброзной ткани приводит к образованию узелков, и, что важно, ГИЭ локально связан с микроэндометриомами диаметром 500–2000 мкм, особенно в подслизистом слое влагалища и прямой кишки или мочевого пузыря. Как и при эндометриоме или раке яичников, ткань ГИЭ выстлана поверхностным эпителием эндометрия со стромой или без нее или полиповидной эндометриоидной тканью [38]. Очень глубокие имплантаты (более 10 мм) были обнаружены исключительно у пациентов с болью; поверхностные имплантаты, напротив, чаще всего встречались у пациенток с бесплодием (83%).
При исследовании резекций толстой кишки по поводу ГИЭ было обнаружено, что поражения чаще всего затрагивают слои, наиболее богатые нервными волокнами, и находятся в непосредственном контакте с нервами посредством периневральной или эндоневральной инвазии [39]. Эндометриоидные поражения, по-видимому, инфильтрируют стенку кишки преимущественно вдоль нервов, в то время как слизистая оболочка поражается редко и только очагово. Этим, по-видимому, объясняется наличие прямой корреляции между степенью поражения ГИЭ и болевым ощущением.
Хотя ГИЭ считается доброкачественным заболеванием, недавние исследования показывают, что его можно рассматривать как неопластический процесс со многими признаками злокачественной опухоли. Как и в случае злокачественной трансформации, при эндометриозе наблюдается повышенная способность клеток эндометрия к атопической миграции, инвазии и метастазированию, выражены черты клеточной атипии, повышены неоангиогенез и устойчивость клеток к апоптозу и элиминации иммунной системой [31].
Инфильтративный эндометриоз и эндометриоз-ассоциированные раки роднят общие генетические нарушения в геноме. С применением новых молекулярно-генетических технологий было показано, что в эпителиальных клетках узелковых фрагментов ткани ГИЭ были выявлены характерные для рака соматические и эпигенетические мутации в генах р53, c-myc, ARID1A, PIK3CA, KRAS, PPP2R1A [38, 40, 41]. При этом ни в одном имеющемся на сегодняшний день исследовании не было выявлено ни одной связанной с раком мутации в стромальных клетках, несмотря на то, что их в зоне поражения многократно больше эпителиальных. Предполагается, что именно эпителиальные клетки являются движущим фактором инвазии эндометриоидной ткани при ГИЭ. Связанные с повышенным риском рака соматические мутации выявляются и в эпителиальных (но не в стромальных) клетках нормального эндометрия [42], но их частота значительно повышается при поверхностном эндометриозе и еще выше при ГИЭ [38, 40]. В частности, связанная с раком мутация в гене KRAS почти в 4 раза выше в эндометриоидном эпителии ГИЭ по сравнению с поверхностным. Более того, у одного из пациентов одна и та же мутация в гене KRAS была выявлена в трех далеко отстоящих друг от друга пораженных участках, что говорит о возможности метастазирования ГИЭ [38].
В отличие от эндометриоз-ассоциированного рака яичников, где в пораженных предраковых (эндометриоме яичников или атипичном эндометриозе) эпителиальных клетках обнаруживали до пяти ассоциированных с раком мутаций, при ГИЭ выявляли не более одной [33, 43]. Это может быть связано и с тем, что на сегодняшний день мало работ по генетическому исследованию ГИЭ и совершенно нет данных об эпигенетически измененных функциях онкогенов при этом заболевании.
Усиленный ангиогенез, необходимый для роста клеток, является важнейшим признаком злокачественной опухоли. Такой же повышенный уровень ангиогенных факторов обнаруживается и в тканях ГИЭ. Применение антиангиогенной терапии, например, моноклональных антител против фактора роста эндотелия сосудов, ингибиторов ароматазы, эндостатина и ангиостатина, эффективно подавляет рост эндометриоидной ткани и снижает боль [44].
ГИЭ по сравнению даже с тяжелыми формами эндометриоза яичников сопровождается более выраженным окислительным стрессом и воспалительным ответом [37]. Как и при раке, воспаление играет важную роль в возникновении и прогрессировании эндометриоза, и макрофаги играют ключевую роль в его развитии; они обнаруживаются в стенках эндометриоидных поражений, перитонеальной жидкости и других эктопических очагах [35]. Макрофаги секретируют TGF-β и сосудисто-эндотелиальный фактор (VEGF), интерлейкин-1 (IL-1), простагландин E2 (PGE2) и фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF). Активированные макрофаги способствуют усилению окислительного стресса за счет усиления перекисного окисления и производства различных пероксидов, что приводит к наращиванию провоспалительных медиаторов [45]. Макрофаги синтезируют в кровь IL-1, индуцирующий экспрессию циклооксигеназы-2 и IL-8, которые, в свою очередь, усиливают процессы миграции, пролиферации и ангиогенеза в эндометриоидной ткани.
Раковым клеткам свойственно проникать через базальные мембраны тканей, что определяет их инвазивную способность. Опухоли секретируют протеазы (например, матриксные металлопротеиназы (ММР)) для разрушения базальной мембраны и окружающей стромы. Экспрессия MMP-2 и MMP-9 коррелирует со степенью и стадией многих видов рака. Такой же значительно повышенный уровень ММР выявляется в эндометриоидных поражениях при ГИЭ [27, 31].
Одной из важнейших особенностей злокачественного процесса является его способность к метастазированию по кровеносным и лимфатическим сосудам. Еще в 1927 г. Sampson J. представил первые доказательства метастазирования эндометриальной ткани, выявив ее присутствие в сосудах крови и лимфы [46]. В экспериментах с мышами были получены убедительные доказательства способности эндометриоидной ткани к метастазированию путем миграции и приживления на многих органах брюшной полости [16]. Присутствие эндометриальной ткани и эндометриоидных поражений было зарегистрировано в тазовых лимфатических узлах, в том числе в дренирующих узлах матки, что указывает на лимфатический транспорт эндометрия. В дальнейшем эти результаты были подтверждены и другими исследователями, что послужило основанием для формулирования теории лимфатического распространения наружного эндометриоза [47, 48]. Более того, часто при глубоком ректовагинальном эндометриозе обнаруживаются эндометриоидные клетки в сторожевых тазовых лимфатических узлах [9].
Заключение
Эндометриоз обладает многими чертами доброкачественного неопластического процесса с потенциалом злокачественной трансформации. Эндометриоз, особенно его инфильтративные формы, имеет много общих свойств с раком: неконтролируемый рост и многоочаговость эндометриоидных имплантов, проникновение в окружающие ткани, сниженный апоптоз, метастазирование в лимфатические узлы и распространение внутри и за пределами брюшной полости, стимулирование неоангиогенеза, хронический воспалительный процесс и оксидативный стресс. В эндометриоидных имплантах выявляются генетические и эпигенетические мутации, участвующие в онкогенной трансформации. У женщин с эндометриозом повышена частота злокачественных новообразований разной локализации, что указывает на схожесть их патогенеза и общие экологические, молекулярные и генетические факторы риска. Схожесть патогенеза этих заболеваний дает новое понимание эндометриоза, особенно практически неизлечимого ГИЭ, и открывает новые возможности лекарственной терапии. Усиленный ангиогенез, необходимый для роста клеток, является важнейшим признаком злокачественной опухоли. Такой же повышенный уровень ангиогенных факторов обнаруживается и в тканях ГИЭ. Применение антиангиогенной терапии, например, моноклональных антител против фактора роста эндотелия сосудов, ингибиторов ароматазы, эндостатина и ангиостатина, эффективно подавляет рост эндометриоидной ткани и снижает боль.
