В президиуме были представлены ведущие специалисты страны в этой области: блестящий акушер-гинеколог, один из ведущих в мире специалистов по клинической гемостазиологии, член-корреспондент РАН Александр Макацария, высокопрофессиональный гематолог, профессор Людмила Папаян, председательствовала акушер-гинеколог, стоящий у истоков изучения нарушений системы гемостаза при беременности, профессор Маргарита Репина.
По утверждению гематологов, любая беременность сопровождается процессами повышенной свертываемости крови: так организм женщины готовится к предстоящим родам. Но когда на естественные процессы по разным причинам накладываются другие факторы риска, такие, как врожденные или приобретенные тромбофилии, тромбозы в анамнезе, у женщины могут развиться серьезные осложнения беременности: преэклампсия и эклампсия, угроза невынашивания, плацентарная недостаточность, наконец, синдром задержки развития плода. Как предотвратить эти проблемы, сохранив здоровье, а часто и жизнь матери и ее ребенка, – об этом и шла дискуссия на симпозиуме, прошедшем при поддержке компании «Санофи».
Беременность высокого риска
Симпозиум открыл заведующий кафедрой акушерства и гинекологии и руководитель лаборатории патологии гемостаза Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, член-корреспондент РАН, профессор Александр Макацария. На конкретных клинических примерах Александр Давидович постарался осветить самые сложные проблемы патогенеза и профилактики тромбозов при мультигенных формах тромбофилии.
«Я как-то подсчитал, что в последнее время я ежегодно выполняю более ста операций по поводу родоразрешения женщин, получавших во время беременности низкомолекулярный гепарин. И я так часто оперирую не потому, что кроме меня никто не может этих операций делать: просто никто не хочет брать таких больных – слишком высокий риск, – отметил профессор Макацария. – А мы беремся за такие операции, и только на моей базе в московском роддоме №4 таких вмешательств уже проведено более 14 тысяч».
По мнению Александра Давидовича, здесь нет никакого героизма: просто надо правильно готовить женщину, у которой есть, например, такие генетические заболевания, как тромбофилия или синдром Лейдена, сначала к беременности, а потом – к родам. А между этими событиями вести за пациенткой внимательное наблюдение. И неслучайно на клинической базе его кафедры была создана лаборатория патологии гемостаза, которую затем преобразовали в научно-образовательный комплекс. «Важно ведь не только научиться проводить необходимые исследования – еще важнее подготовить клиницистов, которые будут правильно читать результаты этих анализов и понимать, что на самом деле происходит с гемостазом у пациента», – подчеркнул профессор Макацария.
В своем докладе он рассказал об уникальных пациентках, у одних были диагностированы гомозиготные формы мутации Лейдена, а у других – сочетание нескольких разных мутаций. Эти пациентки получали низкомолекулярный гепарин Клексан в течение всей беременности и 6 недель после родов, и 32 ребенка родились без каких бы то ни было осложнений, хотя многие акушеры-гинекологи до сих пор считают, что подобные наследственные мутации являются абсолютным противопоказанием к беременности!
По замечанию профессора, распространенность мутации Лейдена имеет этническую зависимость и особенно часто встречается у лиц армянского, еврейского и греческого происхождения. При беременности ситуация подчас еще усугубляется высоким уровнем гомоцистеина в крови, что также может приводить к разнообразным осложнениям.
«И вот ко мне приходит красивая армянская женщина, которой хирурги уже диагностировали серьезный тромбоз, с вопросом: «Сохранять ли беременность?» Мы проводим генотипические исследования и видим, действительно, запредельный уровень маркеров тромбофилии: гомозиготная форма синдрома Лейдена в сочетании с высоким уровнем гомоцистеина. Я ответил пациентке, что в такой ситуации, по моему мнению, сохранить беременность проще, чем прерывать ее. И вы бы видели, как женщина обрадовалась – подобного ответа она совершенно не ожидала», – делился своими воспоминаниями Макацария.
В каждом подобном случае важна адекватная терапия: необходимо предотвратить развитие тромбоза, а риск возможных геморрагических осложнений не столь велик. И низкомолекулярные гепарины в данном случае незаменимы.
Опасные мутации
Мутация Лейдена или мутация гена протромбина – это наследственные хронические заболевания. Женщины с этим живут всю жизнь, и порою недуг никак себя не проявляет. И своеобразным триггером для развития тромбоза может послужить травма, медицинская операция или беременность.
В своем докладе «Профилактика тромбоэмболических осложнений у беременных, возможности лабораторной оценки риска» руководитель лаборатории свертывания крови Российского НИИ гематологии и трансфузиологии, профессор Людмила Папаян отметила, что частота венозных тромбозов составляет 1–2 случая на 1000 человек в год, и одним из факторов, провоцирующих их развитие, как правило, является беременность. Почему?
«Любая беременность сопровождается так называемой физиологической гиперкоагуляцией, – рассказала Людмила Петровна. Повышение гемостатического потенциала крови необходимо для того, чтобы обезопасить организм женщины от потери крови во время родов. Этот феномен наблюдается не только в 3-м триместре. Усиление гемокоагуляционного потенциала крови начинается уже с 1-го триместра и постепенно нарастает к концу беременности. Повышается активность факторов свертывания крови – от 20 до 200%! Нарастание коагуляционного потенциала крови сопровождается снижением активности естественного антикоагулянта – протеина S, что, в свою очередь, провоцирует развитие резистентности к активированному протеину С. В итоге все силы гемостаза словно бросаются на предотвращение возможных потерь крови. И даже если у женщины нет мутации в гене фактора V, в конце беременности развивается фенотип, характерный для мутации фактора V Лейдена. Сочетание физиологической гиперкоагуляции при беременности с такими факторами риска, как, например, наследственные и/или приобретенные тромбофилии, в несколько раз повышает опасность развития тромбозов. Это случается в 5 раз чаще, чем в общей популяции женщин».
Все факторы риска профессор Папаян разделила на три группы. Первая, и самая сложная – это персистирующие факторы, и прежде всего, наследственные формы тромбофилии. К наиболее опасным формам тромбофилии относятся дефицит естественных антикоагулянтов. Далее следуют мутации в генах фактора V и протромбина. «Эти мутации во всем мире являются обязательными для диагностики тромбофилии», – подчеркнула профессор Папаян. Также она обратила внимание собравшихся на симпозиуме акушеров на особую значимость диагностики приобретенной тромбофилии, и в первую очередь антифосфолипидного синдрома. Кроме постоянных факторов риска было обращено внимание на акушерские факторы риска тромбоза, а именно: многоплодная беременность, состояние преэклампсии, ЭКО и массивные послеродовые кровотечения.
По словам профессора Папаян, есть еще и потенциально обратимые факторы, о которых акушерам нельзя забывать: например, риском развития тромбоза являются любые оперативные вмешательства, в том числе кесарево сечение, или гиподинамия во время беременности (а это постельный режим более 3 дней). И если на эти факторы накладывается другая стимулирующая систему гемостаза причина, происходит превышение допустимых границ повышения коагуляционного потенциала крови.
«Тут встает вопрос: если возникает патологическая активация гемостаза, сопровождающаяся усилением образования основного конечного энзима в системе свертывания крови – тромбина, то что надо сделать, чтобы заглушить этот процесс? Женщине необходимо назначение препаратов, которые будут его подавлять, и во время беременности самым безопасным методом является назначение низкомолекулярных гепаринов», – считает Людмила Петровна. Далее профессор Папаян представила клинический случай, в котором женщине с нарушениями в системе гемостаза не могли скорректировать эти нарушения с использованием надропарина кальция, однако после замены терапии на Клексан показатели гемостазиограммы пришли в норму.
Правда, по мнению профессора, к данной группе препаратов не стоит относиться как к какому-нибудь парацетамолу. Низкомолекулярные гепарины – серьезное лекарственное средство, и невольно встает вопрос: есть ли препарат выбора при беременности?
«В США наиболее активно используется Клексан. И в наших исследованиях этот препарат показал хорошие результаты. Но мы сегодня еще очень многого не знаем о системе гемостаза, и потому при ведении беременности необходим прежде всего тщательный контроль состояния женщины и профилактика тромботических осложнений», – убеждена Людмила Папаян.
Таинственный АФС
Заключительный доклад симпозиума назывался «Вероятный антифосфолипидный синдром: клинические примеры». Уже в самом определении темы своего выступления Сергей Бобров, доцент кафедры репродуктивного здоровья женщин СЗГМУ им. И.И. Мечникова, акушер и гематолог Санкт-Петербургского акушерского гематологического центра, ученик проф. М.А. Репиной, подчеркнул сложность диагностики данного заболевания. В докладе были затронуты проблемы не только диагноза АФС, но и лечения и профилактики акушерских осложнений и коррекция бесплодия у женщин с АФА-носительством.
«Только одно сегодня можно утверждать совершенно точно: АФС – аутоиммунное заболевание, и по формам своего проявления является точкой приложения интересов самых разных специалистов – акушеров-гинекологов, неврологов, иммунологов и прочих», – заметил Сергей Бобров.
Клиника АФС проявляет себя венозными или артериальными тромбозами, различными формами акушерской патологии, тромбоцитопениями, а также широким спектром неврологических, кожных, сердечно-сосудистых нарушений. Начиная с 1986 г. этот симптомокомплекс стали обозначать как АФС, а в 1994 г. на международном симпозиуме было предложено также использовать термин «синдром Hughes» – по имени английского ревматолога, внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы.
Истинная распространенность АФС в популяции до сих пор неизвестна. Поскольку продукция антифосфолипидных антител возможна и в норме, то они нередко встречаются в крови здоровых людей, и клиническое значение носительства антител четко не установлено, ввиду широкого фенотипа возможных акушерских осложнений, что в итоге крайне усложняет определение границ между «нормой» и «патологией». К тому же, ученые постоянно открывают новые виды антител, и практическое здравоохранение не успевает за наукой.
«Далеко не всегда мы видим высокий титр антител, который помогает четко поставить диагноз. При этом АФС однозначно является фактором риска развития не только тромбозов при беременности, но и многих акушерских осложнений (невынашивания беременности, антенатальной гибели плода, отслойки плаценты и других), – подчеркнул докладчик. – В какой ситуации мы можем заподозрить у пациентки наличие АФС? Нас должен насторожить анамнез не только тромбоза, но и хотя бы один неблагоприятный исход беременности, а также такие лабораторные изменения, как тенденция к тромбоцитопении и удлинение АЧТВ-теста».
По мнению Сергея Боброва, из-за сложности в постановке диагноза, четко соответствующего критериям АФС, у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом существует опасность упустить оптимальную возможность для начала эффективной профилактики акушерских осложнений, часто сопутствующих не только АФС, но и носительству антифосфолипидных антител.
Другая, остро стоящая сегодня проблема: бесплодие и АФС. Сергей Бобров продемонстрировал международные результаты исследований и свои данные, подтверждающие, что причиной бесплодия и неудач программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) может быть наличие у пациентки антифосфолипидных антител в сыворотке.
Препаратов выбора для ведения пациенток с АФС или АФА-носительством сегодня немного, и среди них на первом месте – низкомолекулярный гепарин (Клексан) в сочетании с низкими дозами аспирина. «Этот режим терапии является «золотым стандартом», – отметил акушер-гематолог. – Он позволяет снизить не только агрегацию тромбоцитов, но и оптимальным образом воздействовать на целый ряд иммунных механизмов, позволяя предотвратить акушерские потери, а у пациенток с бесплодием и неудачами ЭКО получить имплантационный эффект, повышая шансы наступления беременности».
В подтверждение этих данных Сергей Бобров привел клинический случай пациентки с 12 неудачными попытками ЭКО при идиопатической форме бесплодия и наличии АФА в сыворотке крови. «Беременность у женщины наступила только после обследования и начала динамической коррекции показателей системы гемостаза на этапе подготовки к протоколу ЭКО, в период стимуляции суперовуляции и после переноса эмбрионов. В качестве основной терапии использовали препарат Клексан, дозу которого изменяли с учетом нарастания признаков активации системы гемостаза в протоколе ЭКО и во время беременности», – заметил докладчик.
Cоюз врачей-гематологов акушерского гематологического центра и врачей репродуктологов центра ВРТ, грамотный подход к обследованию и терапия Клексаном с момента планирования беременности и во время беременности позволили специалистам достичь желаемой цели – рождения долгожданного здорового ребенка. «Можно предположить, – отметил Сергей Бобров, – насколько короче мог быть путь этой пациентки, если бы междисциплинарный диалог специалистов был налажен раньше».
При подведении итогов симпозиума профессор Макацария еще раз обратил внимание собравшихся на то, как важно знать современному акушеру-гинекологу все нюансы профилактики тромботических осложнений, чтобы выбрать верную тактику ведения беременности и сохранить здоровье роженице и ее ребенку. «По данным специалистов, у 25% женщин существует в той или иной степени тромбофилия, а у 15% из них – тяжелые, сочетанные формы мутации, – подчеркнул Александр Давидович. – Гинекологи должны помнить, что женщинам из этой группы риска категорически запрещено назначение оральных контрацептивов или заместительной гормонотерапии. А акушерам надо знать, что если любая женщина принимала оральные контрацептивы, а потом сразу забеременела – она однозначно попала в группу риска по тромбозам. И если у нее при этом есть наследственная мутация, то беременность для нее – чрезвычайно опасная ситуация. Не знающие законов гемостаза могут утверждать, что та же мутация Лейдена не всегда приводит к образованию тромбов. Верно, иногда резервные силы беременной женщины справляются с этой бедой, но хирурги вам все равно скажут, что основная причина материнской смертности – это тромбозы. И только при правильно выбранной тактике терапии женщины вынашивают беременность – с нашей помощью и с помощью антикоагулянтов». Какой антикоагулянт выбрать – тут, конечно, выбор стоит за лечащим врачом, но нужно полагаться на мировой опыт, а самым назначаемым в мире и широко изученным препаратом этой группы является Клексан.
