Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) в последние десятилетия стали стандартной методикой лечения при бесплодии, и с 1978 г. репродуктивные технологии помогли в рождении более 6 млн детей. Ежегодно в мире такое лечение получают около 1,5 млн женщин. Россия является страной, в которой экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) активно используется – согласно регистру Российской ассоциации репродукции человека, в 2015 г. было проведено 111 972 циклов в 144 клиниках [1]. Тем не менее, все еще происходят открытия (витрификация, предимплантационная диагностика (ПГД)/предимплантационный генетический скрининг (ПГС), криоконсервация клеток, тканей и др.) и растет значимость вопросов безопасности технологии (многоплодные беременности, неблагоприятные последствия), в том числе и используемых для лечения лекарственных препаратов. Интерес при этом обращен к препаратам, назначаемым в лютеиновую фазу цикла у женщин после проведения программ ЭКО.
1. Какая гестагеновая поддержка раньше назначалась беременным женщина после ЭКО?
Применение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона при (ЭКО) приводит к нарушению выработки желтым телом прогестерона, необходимого для секреторной трансформации эндометрия. В связи с этим назначаются стандартная терапия гестагенами со дня забора яйцеклетки до 12-й недели беременности. В основном поддержка лютеиновой фазы в программах ЭКО проводится прогестероном или человеческим хорионическим гонадотропином (ХГЧ). Прогестерон может применятся перорально, интравагинально, ректально, подкожно или внутримышечно, хотя в большинстве центров ЭКО как в России, так и по всему миру распространен интравагинальный способ применения. И для врача репродуктолога и врача женской консультации очень важно, чтобы препарат для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО был эффективен, обладал высоким профилем безопасности и переносимости, был удобен и прост для применения. И, соответственно, сопровождался бы более высокой приверженностью пациенток к назначенной терапии (комплаентностью) и более высокой степенью их удовлетворенности от назначенного лечения. Теперь у нас появилась такая возможность благодаря исследованию Lotus I.
2. Что такое ЛОТОС 1?
Lotus I – международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое, с использованием двойной имитации клиническое исследование III фазы, проводившееся в 38 исследовательских центров Австрии, Бельгии, Германии, Израиля, Испании, России и Финляндии, в период с 23 августа 2013 г. по 6 марта 2016 года. Участницами исследования были женщиныс документально подтвержденным бесплодием в анамнезе, которым планировали процедуру ЭКО.
Целью исследования являлось доказать, что пероральный дидрогестерон в суточной дозе 30 мг обладает не меньшей эффективностью, что и микронизированный вагинальный прогестерон (МВП) в суточной дозе 600 мг для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО. Поскольку дидрогестерон – это ретропрогестерон и отличается от прогестерона более высокой биодоступностью, обеспечивающей длительное и стабильное системное действие [2, 3], в исследовании Lotus I использовалась суточная доза перорального дидрогестерона, которая в 20 раз меньше таковой МВП. Эффективность оценивалась на основании наличия сердцебиений плода к 12 неделе гестации по данным УЗИ.
3. В чем уникальность исследования?
Исследование эффектов лечения проводилось в зависимости от страны для частоты беременности к 12-й неделе гестации и для показателей живорождения. Оценка безопасности используемых препаратов проводилась после лечения каждые 2 месяца. Последующее наблюдение матери и ребенка проводилось в течение 30 дней после родов, в России в течение 6 месяцев. Lotus I – одно из немногих крупных контролируемых рандомизированных клинических исследований, оценивающих поддержку лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), имеющее адекватную мощность.
4. Каковы результаты исследования и как это меняет клиническую практику?
Результаты исследования Lotus I привели к пересмотру стандартных подходов терапии поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО во всем мире. Исследование продемонстрировало, что пероральный прием дидрогестерона не менее эффективен по сравнению с интравагинальным применением МП в отношении достижения главной цели исследования – частоты наступления беременностей. Что касается анализа российской популяции, частота беременности к 12-й неделе гестации составила 48,1 и 34% в группе дидрогестерона и МВП соответственно. Более того, показатели живорождений среди российских пациенток составили 44,3 и 31,1% в группе дидрогестерона и МВП соответственно. Доли пациенток, у которых развились нежелательные явления, развившиеся на фоне лечения, были схожими в группах дидрогестерона и МВП как в популяции исследования в целом (10,8 и 13,3% соответственно), так и у российских пациенток (13,9 и 12,0% соответственно). В российской популяции не сообщалось о проблемах со здоровьем младенцев через 6 месяцев последующего наблюдения [3, 4]. Принимая во внимание полученные в исследовании данные по безопасности, можно говорить о более благоприятном в отношении дидрогестерона профиле «польза/риск» для поддержки лютеиновой фазы в рамках ВРТ. Результаты исследования были рассмотрены в России в июне 2017 г. на совете экспертов с участием ведущих отечественных и зарубежных специалистов, резолюция совета: дидрогестерон может применяться в качестве препарата гестагенной поддержки в ВРТ [6]. Как итог выполненного исследования LOTUS I, в Инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата Дюфастон в России было включено новое показание: поддержка лютеиновой фазы при вспомогательных методах репродукции в дозе 10 мг 3 раза в сутки с момента забора яйцеклетки и до 10-й недели беременности [5].
5. В чем сейчас удобство для врача?
В арсенале врача для поддержки циклов ЭКО теперь имеет место препарат, входящий в список ЖНВЛП, приказ МЗ РФ № 556н «Об утверждении стандарта медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий», прошедший клиническое исследование, демонстрирующее что дидрогестерон имеет схожий с МВП профиль безопасности и переносимости при применении для поддержки лютеиновой фазы в рамках ЭКО как в отношении матери, так и плода/новорожденного. При этом дидрогестерон на сегодняшний день – единственный пероральный гестаген для поддержки лютеиновой фазы при вспомогательных методах репродукции, что, безусловно, позволяет повысить приверженность пациенток к терапии и увеличить удовлетворенность от лечения.
Список литератруры находится в редакции.
