Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани, характеризующееся образованием множества антител к собственным клеткам и их компонентам и развитием иммунокомплексного воспаления с повреждением многих органов и систем. Аутоиммунный патогенез заболевания заключается в иммунно-регуляторном дисбалансе и гиперпродукции аутоантител различной специфичности. Патогенетическая активность аутоантител реализуется через комплементзависимый цитолиз, циркулирующие и фиксированные иммунные комплексы, взаимодействие с клеточными рецепторами, что приводит к развитию системного воспаления.
Преобладание системных заболеваний соединительной ткани среди женщин репродуктивного возраста определяет актуальность проблемы для акушерства и гинекологии. Во время беременности в организме происходят глубокие иммунно-эндокринные изменения, которые регулируются фетоплацентарным комплексом и зависят от взаимодействий между матерью и плодом [1]. Физиологическое повышение кортизола, прогестерона и эстрадиола во время беременности может приводить к изменению иммунных реакций, в частности к цитокиновой Th2-поляризации, как в зоне взаимодействия матери и плода, так и на системном уровне. Это может быть важно для вероятности выживания плода, которое выше в случае опосредованного Th1-цитокинами подавления иммунного ответа [2].
Беременность у пациенток с СКВ ассоциируется с материнскими, акушерскими и плодовыми осложнениями [3]. Исторически в медицинском сообществе на основании наблюдений о неблагополучном состоянии здоровья беременных и плохих исходах для плодов сложилось мнение о необходимости не допускать беременность у пациенток с СКВ. В настоящее время с улучшением контроля активности заболевания и совершенствованием лечения СКВ больше не является абсолютным противопоказанием для беременности.
Тщательное планирование беременности в сочетании с многопрофильным мониторингом и лечением существенно снижают риски для матери и ребенка [4]. Однако осложнения для плода и матери по-прежнему существуют. Актуальность проблемы связана с непредсказуемостью влияния беременности у данной группы женщин на течение основного заболевания и, наоборот, влияния болезни на гестационный процесс, а также на развитие плода и новорожденного.
Эпидемиологические исследования показали существенное повышение распространенности СКВ за последние 3–4 десятилетия, что отчасти объясняется улучшением диагностики заболевания, внедрением в практику более совершенных иммунологических методов исследования.
На основании эпидемиологических наблюдений и экспериментальных данных можно предположить, что половые стероиды являются важными модуляторами генетического риска аутоиммунных заболеваний. Увеличение свободных стероидных гормонов глюкокортикоидов, прогестерона и эстрогенов вызывает изменения в функции иммунокомпетентных клеток [5, 6].
СКВ в большинстве случаев развивается у женщин репродуктивного возраста (у 90% женщин в возрасте 13–30 лет). Частота СКВ при гестации составляет 1 случай на 1500–3000 беременностей, причем в 20% наблюдений диагноз впервые устанавливается в гестационном периоде [7, 8].
СКВ рассматривается как полиэтиологическое заболевание. В его развитии предполагается участие вирусной инфекции, а также генетических, эндокринных факторов и факторов окружающей среды. К триггерам, запускающим патологический аутоиммунный процесс, относятся инфекционные агенты, инсоляция, стресс, чрезмерная физическая нагрузка, прием некоторых лекарственных препаратов, комбинированных оральных контрацептивов и др.
Основой патогенеза СКВ служат множественные иммунологические расстройства с Th2-ориентацией иммунного ответа, преобладанием гуморальных иммунных факторов и аутоиммунных воспалительных процессов. Наиболее яркое проявление иммунологических нарушений – образование аутоантител к множеству аутоантигенов, среди которых доминируют аутоантитела к двухспиральной ДНК (обнаруживаются у 95% больных). Один из трех главных механизмов реализации эффекта аутоантител состоит в их цитотоксическом действии. Второй важнейший механизм реализации повреждающего эффекта антител обусловлен последствиями избыточного формирования свободных иммунных комплексов, которые, связываясь с Fc-рецепторами, откладываются в тканях, привлекают макрофаги и активируют их, что приводит к развитию локального воспаления. Третий механизм действия антител обусловлен функциональными эффектами, возникающими при взаимодействии антитела с клеткой-мишенью, что может оказывать как блокирующее, так и стимулирующее действие (в зависимости от особенностей молекулы и связанных с ней сигнальных путей).
Еще один патогенетический механизм СКВ связан с усилением апоптоза. Фагоцитоз апоптотических клеток приводит к накоплению в фаголизосомах большого количества нуклеосом. Узнавание ДНК в фаголизосомах рецепторами TLR9, особенно в плазмацитоидных дендритных клетках, вызывает включение сигнальных путей, приводящих к экспрессии интерферона (IFN)-α. В результате повышенной стимуляции продукции этого цитокина развивается иммунологический дисбаланс, в частности усиленная дифференцировка Th2-клеток, дополнительно способствующая гиперактивации В-лимфоцитов.
В настоящее время большое значение в развитии СКВ уделяют Т-регуляторным клеткам [9–11] – уникальной популяции тимусного происхождения (CD4+CD25+). Ключевым фактором транскрипции при развитии этих естественных Т-регуляторных клеток (е-Трег) является продукт гена Foxp3, поэтому выявить их можно по фенотипу CD4+CD25+Foxp3. Они составляют 5–10% периферических CD4-клеток и подавляют активацию и эффекторные функции аутореактивных Т-клеток. Происходящая при СКВ активация В-клеток и потеря толерантности иммунной системы больного к собственным антигенам многими авторами объясняется подавлением популяции Трег клеток.
Таким образом, СКВ является не только полиэтиологическим, но и полипатогенетическим заболеванием, однако все компоненты патогенеза в той или иной степени восходят к активации В-клеток и усиленной выработке аутоантител, прежде всего к двуспиральной ДНК, c последующим формированием иммунных комплексов и повреждением тканей. При этом особая роль отводится нарушению толерантности иммунной системы к собственным антигенам.
Диагноз СКВ ставится на основании клинических признаков и подтверждается иммунологическими тестами. Для этого заболевания характерны многообразные клинические проявления: кожный синдром (85–95%), суставной синдром (80–90%), серозит (до 90%), сердечно-сосудистый синдром (80%). По характеру течения, началу болезни и дальнейшему прогрессированию В.А. Насонова выделила три формы СКВ. Острое течение заболевания характеризуется быстрым развитием мультиорганных проявлений, включая поражение почек и центральной нервной системы (ЦНС), и высокой иммунологической активностью. При подостром течении в дебюте наблюдаются конституциональные симптомы, неспецифические поражения кожи и суставов; заболевание протекает волнообразно, с периодическим возникновением обострений и развитием в течение 2–3 лет полиорганной симптоматики. Для хронического течения свойственно длительное превалирование одного или нескольких симптомов, множественные органные поражения появляются к 5–10-му году болезни. В зависимости от активности заболевания выделяются: активная фаза с тремя степенями активности (III степень высокая, II – умеренная и I – минимальная) и неактивная фаза (ремиссия).
Начало заболевания может быть представлено поражением одного или двух органов. При развернутой клинической картине СКВ наблюдается полиорганная симптоматика. Клинические проявления у разных больных и в разные периоды заболевания значительно варьируют, заболевание протекает с чередованием ремиссий и обострений. Для СКВ характерны как неспецифические проявления (слабость, лихорадка, снижение массы тела), так и поражения органов и систем, таких как кожа, волосы, ногти, слизистые оболочки, опорно-двигательный аппарат, дыхательная, сердечно-сосудистая, нервная, эндокринная системы, органы пищеварения, органы зрения и слуха, почки. В случае стойкой ремиссии СКВ могут регистрироваться только гематологические и иммунологические нарушения. Среди гематологических изменений при СКВ отмечаются анемия, лейкопения со сдвигом лейкоцитарной формулы влево вплоть до промиелоцитов, тромбоцитопения, увеличение уровня С-реактивного белка, фибриногена, α2- и γ-глобулинов.
Для СКВ характерны изменения общего иммунного статуса и появление специфических антител. К изменениям иммунного статуса можно отнести следующие: уменьшение общего числа лимфоцитов, CD8+Т-лимфоцитов, NK-клеток, Т-регуляторных клеток, уровня С3, С4 компонентов комплемента и увеличение числа CD4+Т-клеток, В-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8), уровня иммуноглобулинов и иммунных комплексов, гиперпродукция интерлейкинов (IL)-1β, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, фактора некроза опухоли (TNF)-α, растворимого рецептора IL-2.
Для нормального развития беременности необходимо подавление реакций иммунной системы. Во время беременности возрастает число Т-регуляторных клеток, проявляющих иммуносупрессивное действие, появляются «блокирующие антитела», подавляющие активность CD4+-лимфоцитов и NK-клеток. Во время беременности у женщин с СКВ может происходить подавление иммунных реакций за счет физиологических процессов, свойственных беременности, благодаря чему в период гестации в ряде случаев отмечается ремиссия СКВ, а после родоразрешения – обострение основного заболевания.
Среди специфических маркеров СКВ следует выделить образование волчаночных клеток (LE-клеток). Диагностическое значение имеет обнаружение 5 и более LЕ-клеток на 1000 лейкоцитов. В последнее время наибольшее значение придают определению специфических антител к ДНК и другим компонентам клеточного ядра, среди которых АНФ, А-нДНК, aSm, aRNP-70, анти-Ro/SS-A, анти-La/SS-A имеют диагностическое значение. При СКВ у ряда больных образуется широкий спектр аутоантител (к фосфолипидам, кардиолипину и другим липидным факторам), с которыми связывают развитие антифосфолипидного синдрома, характерного для СКВ.
В настоящее время активность СКВ определяют при помощи индексов с балльной системой оценки, которая более удобна для отражения динамики симптомов в течение определенного промежутка времени и на фоне лекарственной терапии. Наиболее часто в клинической практике используют индексы SLAM (System Lupus Activity Measurement), SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement). Для определения наличия потенциально необратимых поражений различных органов используют индекс повреждения (SLICC/ACR Damage Index).
С учетом патогенеза заболевания больным СКВ рекомендуется комплексное патогенетическое лечение, задачами которого являются: подавление иммунного воспаления и иммунокомплексных нарушений; предупреждение осложнений иммуносупрессивной терапии; лечение осложнений, возникающих в процессе проведения иммуносупрессивной терапии; воздействие на отдельные, резко выраженные синдромы; удаление из организма циркулирующих иммунных комплексов и антител. Большое разнообразие клинических проявлений и течения СКВ требует максимально индивидуального подхода к лечению пациентов. Для выбора тактики лечения необходимо оценить активность болезни, определить ведущий синдром, характер и степень выраженности сопутствующей патологии.
В настоящее время базовыми препаратами в лечении СКВ являются основные иммуносупрессоры: глюкокортикостероиды (ГК) короткого действия, цитостатические препараты и аминохинолиновые производные. Важно отметить, что истинно базовыми являются ГК. Гидроксихлорохин и цитостатические препараты используют при поражении органов и систем. Например, циклофосфамид является препаратом выбора при волчаночном нефрите, метотрексат – при поражении кожи и суставов. В большинстве случаев используются комбинации препаратов, которые подбираются в зависимости от варианта течения СКВ.
Во время беременности используются ГК с целью профилактики и лечения обострений СКВ. Гидроксихлорохин способствует уменьшению частоты и выраженности обострений СКВ и не оказывает неблагоприятного воздействия на плод. Противопоказаны циклофосфамид и метотрексат в связи с высоким риском тератогенного действия, а также нестероидные противовоспалительные средства после 32 недель беременности в связи с риском преждевременного закрытия боталлова протока. При выраженном волчаночном процессе с вовлечением внутренних органов во время беременности возможно использование азатиоприна.
До недавнего времени беременность женщинам с СКВ была противопоказана. Многочисленные исследования подтверждали факт неблагоприятного влияния СКВ на течение беременности, ее материнские и перинатальные исходы. Однако в последние десятилетия в связи с совершенствованием диагностики СКВ, особенно ее маломанифестных форм, ранним и адекватным лечением, внедрением новых лекарственных препаратов значительно улучшился прогноз заболевания, увеличилась продолжительность жизни больных, что в свою очередь привело к пересмотру проблемы материнства у женщин с СКВ.
В настоящее время беременность у женщин с СКВ не является редкостью. Показаниями к пролонгированию беременности являются клиническая ремиссия СКВ не менее 6 месяцев до зачатия; минимальная иммунологическая активность заболевания, отсутствие симптомов функциональной недостаточности какого-либо органа или системы. Противопоказаниями для беременности при СКВ являются наличие высокой активности заболевания, симптомы волчаночного нефрита, нефротический синдром, почечная недостаточность, артериальная гипертензия, недостаточный сердечно-сосудистый резерв, так же как функциональная недостаточность любого органа и поражение ЦНС. В случаях тяжелой почечной, сердечной или легочной недостаточности у больных СКВ терапевтическим мероприятием является искусственный аборт.
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные вопросам взаимного влияния СКВ и беременности, проблема беременности у женщин с СКВ по-прежнему актуальна и далека от решения. Остается неуточненным вопрос о том, повышается ли риск обострения СКВ при беременности, поскольку повышенная частота обострения заболевания может быть следствием прекращения лечения при наступлении беременности [12]. Обострения могут быть в любом триместре беременности и в послеродовом периоде. Плохо контролируемая активность заболевания при зачатии является предиктором его обострения во время беременности, напротив, хороший контроль обусловливает пониженный риск обострений [7, 13, 14].
С другой стороны, наблюдается влияние СКВ на беременность. Беременность при СКВ ассоциируется с повышением частоты материнских и плодных осложнений. Примерно у 7% беременных с СКВ возникают осложнения, непосредственно угрожающие жизни матери и плода, такие как миокардит, почечная недостаточность, преэклампсия, плацентарная недостаточность. Эти осложнения связаны с присущими СКВ иммунопатологическими механизмами, нарушениями эстрогенового метаболизма, коагулопатиями, тромбоцитопатиями, различными висцеритами. Беременность при СКВ ассоциируется с повышенной частотой мертворождения, выкидышей и недоношенности при сравнении с общей популяцией. Риск повышается среди женщин, ранее имевших потери плода, активный волчаночный нефрит при зачатии, артериальную гипертензию и антифосфолипидные антитела [12]. Повышается риск внутриутробной задержки развития плода при беременности с активной СКВ, артериальной гипертензией и сопутствующим антифосфолипидным синдромом.
Частота преждевременных родов может достигать 55%, при этом осложнений со стороны плода (задержка внутриутробного развития, недоношенность и потеря плода) у больных с волчаночным нефритом меньше среди пациенток с нормальной функцией почек, контролируемой артериальной гипертензией и незначительной протеинурией при зачатии [15, 16].
У 35% больных СКВ при беременности обнаруживаются Ro/SSA- и La/SSВ-антитела, IgG-фракции которых могут проникать через плаценту. В этом случае повышается риск развития неонатальной волчанки у плода и новорожденного. Половина случаев неонатальной волчанки встречается у женщин, не имеющих при беременности системных заболеваний соединительной ткани, которые в последующие 10 лет часто развивают СКВ или синдром Шегрена [17–19].
При оценке активности СКВ у беременных следует учитывать, что отдельные симптомы нормально протекающей гестации и ее осложнений могут имитировать обострение заболевания и затруднять его выявление [20–22]. Активация СКВ может наступить в различные сроки беременности, но «критическими» с точки зрения обострения заболевания являются I триместр и первая половина беременности, а также первые 2–3 месяца после родоразрешения. Развитие СКВ в ходе гестации или непосредственно после ее завершения обычно характеризуется бурным вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов, клинически проявляющимся высокой активностью заболевания. Вероятность активации СКВ и ее неблагоприятного течения в ходе беременности увеличивается при наличии до зачатия поражения органов и систем.
Рекомендуется диспансерное наблюдение у ревматолога, предусматривающее осмотр беременной с СКВ не реже одного раза в каждом триместре гестации и в первые 3 месяца после родоразрешения. При обострении СКВ по показаниям пациентку следует госпитализировать для углубленного обследования и коррекции терапии. Вопрос о прерывании беременности и способе родоразрешения решается индивидуально [23, 24].
В основе выбора рациональной акушерской тактики учитывают степень активности СКВ и гестационные материнские и плодовые осложнения, в зависимости от наличия которых решается вопрос о возможности пролонгирования беременности до срока родов и проведения родоразрешения через естественные родовые пути или о досрочном родоразрешении. Плановая госпитализация в родильный дом проводится не позднее 36–37-й недели гестации. Родоразрешение, как правило, осуществляется через естественные родовые пути. Показаниями для оперативных родов могут быть: неконтролируемая активность СКВ с поражением внутренних органов, сопутствующий антифосфолипидный синдром, гестационные и неонатальные осложнения.
Показаниями для прерывания беременности с целью снижения материнской смертности среди пациенток с СКВ могут быть: неконтролируемая активность заболевания с поражением внутренних органов и/или развитием их недостаточности, требующая проведения терапии высокими дозами глюкокортикоидных препаратов и цитостатиками в течение 6 месяцев, предшествующих зачатию; активный волчаночный нефрит при зачатии или в предшествующие 6 месяцев и хроническая почечная недостаточность; выраженная легочная гипертензия; выраженная сердечная недостаточность; инсульт в предшествующие 6 месяцев; ранее перенесенная тяжелая преэклампсия или HELLP-синдром.
С целью уменьшения активности заболевания и улучшения исходов беременности проводится лекарственная терапия, необходимая для подавления активности заболевания и обеспечения успешного протекания беременности, родов и послеродового периода, но минимально воздействующая на эмбрион, плод и последующее развитие ребенка.
Особого внимания среди всех органных поражений при СКВ требует поражение почек (волчаночный нефрит, ВН), наличие которого играет решающую роль в прогнозе заболевания. У женщин с активным нефритом чаще встречаются осложнения беременности (57%), в отличие от женщин с неактивным нефритом (35%) и чаще (35 против 9%) имеют место плодовые потери [25].
У части беременных с СКВ (от 5 до 38%) развивается преэклампсия [26]. Клиническая картина преэклампсии и активного ВН сходны. Правильная диагностика этих состояний необходима в связи с различной тактикой ведения больных с активным ВН (усиление глюкокортикоидной и назначение иммуносупрессивной терапии) и преэклампсией (симптоматическая и патогенетическая терапия, прерывание беременности по показаниям). Основными проявлениями обострения люпус-нефрита, отличающими его от преэклампсии, являются часто наблюдаемые: снижение уровня С3, С4, высокий уровень анти-нДНК антител, нормальное содержание трансаминаз, нормальная урикемия, снижение эритроцитов крови, персистирующая после родов протеинурия.
Характер течения и исход гестации в значительной мере зависят от степени активности СКВ и ее клинических особенностей, выявляемых до зачатия. Неблагоприятными считаются ситуации, когда СКВ начинается во время беременности. Довольно высока вероятность возникновения различных акушерских и неонатальных осложнений, в развитии которых важная роль отводится присущим СКВ иммунным дисфункциям. Следствием противоплацентарной агрессии материнских аутоантител и их перехода в плодовую циркуляцию может быть развитие различных осложнений беременности. Особенно характерно развитие патологии беременности для женщин, страдающих СКВ и имеющих высокие титры антифосфолипидных антител (аФЛ) [27].
Возникновение осложнений беременности у больных СКВ с аФЛ связывают с угнетением продукции простациклина в организме матери и плода, а также с повреждением фосфолипидных структур эндотелиоцитов плаценты. Эти процессы нарушают развитие плаценты, ингибируют ее трансмиссионную способность и индуцируют развитие в ней и в сосудистом русле плода тромботических и инфарктных изменений. Кроме того, в период гестации физиологические изменения в системе гемостаза, возникающие при беременности у женщин с аФЛ, обусловливают повышенный риск развития тромботических осложнений различных локализаций.
С присутствием аФЛ у больных СКВ связывают до 90% случаев плодовых потерь. Если гестация у беременных с аФЛ не заканчивается смертью плода в первой половине беременности, то у таких больных нередко наблюдается преэклампсия, преждевременные роды и «послеродовый аФЛ-зависимый синдром», проявляющийся тромбозами крупных и средних сосудов с соответствующей симптоматикой [28].
Таким образом, наличие аФЛ у беременных с СКВ в большинстве случаев осложняет течение беременности и послеродового периода и является одной из главных причин плодовых потерь. Своевременная диагностика антифосфолипидного синдрома, адекватная терапевтическая и акушерская тактика необходимы для улучшения исходов беременности у больных с СКВ и вторичным антифосфолипидным синдромом.
Частота осложнений у беременных с СКВ составляет 50–60%, частота потерь беременностей увеличивается в 4,8 раза, а частота преждевременных родов – в 6,8 раза. Наиболее грозные осложнения встречаются в 10% случаев [29]. Серьезные осложнения при СКВ включают эклампсию, инсульт, материнскую смерть. Материнская смертность связана с оппортунистическими инфекциями, сепсисом, активным люпус-нефритом, почечной недостаточностью.
У матерей с СКВ чаще возникают показания к кесареву сечению, чаще развиваются послеродовые кровотечения. У них чаще рождаются недоношенные дети, дети с малым весом и с врожденной сердечной блокадой.
При СКВ имеет место высокая частота осложнений раннего неонатального периода, таких как гипотрофия, неонатальная волчанка. Около 3% детей от матерей с СКВ демонстрируют клинические проявления синдрома неонатальной волчанки новорожденных, с которой связано около 1% всех случаев плодовых потерь у женщин с СКВ. Высока перинатальная смертность.
Важно отметить, что у беременных с СКВ доза кортикостероидного препарата при условии стабильности состояния больной должна оставаться неизменной в течение всей беременности и не менее 2 месяцев после родоразрешения. При обострении СКВ терапия кортикостероидами усиливается до адекватной степени активности болезни. Госпитализация в родильный дом должна быть не позднее 36–37-й недели гестации. В более ранние сроки при обострении течения болезни женщину целесообразно госпитализировать в ревматологический или терапевтический стационар. При наличии клинических признаков активности заболевания родоразрешение производится преждевременно.
Несмотря на многочисленные исследования СКВ у беременных и улучшение исходов беременности при СКВ за последние десятилетия, до настоящего времени остается много нерешенных вопросов. До конца не определена и тактика ведения беременности у данной категории женщин, все еще остается высокой частота перинатальных потерь. Беременность пациенток с СКВ должна рассматриваться в качестве состояния высокого риска. Разработка и внедрение современных медицинских технологий в практику позволяет по-новому подойти к проблемам прогнозирования, диагностики и тактики ведения беременных женщин с СКВ. Беременность и зачатие следует планировать, если возможно, во время спокойного периода. Для достижения благоприятного исхода беременности важно, чтобы активность заболевания оставалась стабильной не менее 6 месяцев на момент зачатия и беременностью управляли опытные ревматологи и врачи-акушеры. Тщательный мониторинг для оптимального контроля заболевания и междисциплинарная акушерская помощь необходимы на протяжении всего периода беременности. Понимание патофизиологических механизмов СКВ, действующих в системе «мать – плацента – плод», способствует совершенствованию методов диагностики и подбору патогенетически обоснованной терапии акушерских осложнений. Предполагается, что Tрег-ассоциированные цитокины могут помочь в разработке новых методов лечения СКВ [30]. Действительно, популяции Т-клеток, производящих высокий уровень иммуносупрессивных цитокинов в ответ на антиген-специфическую стимуляцию, успешно предотвращали аутоиммунные заболевания на животных моделях. Идут поиски терапевтических подходов, которые индуцируют функциональные Tрег с соответствующей антигенной специфичностью, которые должны восстанавливать иммунный гомеостаз у больных и защищать их от дальнейшего аутоиммунного ответа. Дальнейшие исследования в эксперименте на животных и в клинике позволят найти способы лечения СКВ с использованием Tрег и Tрег-ассоциированных цитокинов.
Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует, что большинство женщин с СКВ могут иметь успешную беременность, хотя риск осложнений течения беременности и плохих исходов увеличен. Процент кесарева сечения, преэклампсии, инфекций, тромбозов и материнской смертности выше, чем при беременности в других группах женщин. Необходимы контроль активности заболевания, тщательное планирование беременности в сочетании с многопрофильным мониторингом и лечением, которые существенно снижают риски для матери и ребенка.
