Синдром Жёна (СЖ) (синонимы: торакоасфиксическая дистрофия, асфиксическая дисплазия грудной клетки, ATD – Аsphyxiating Thoracic Dystrophy, код OMIM: 208500) – редкое генетически гетерогенное заболевание, характеризующееся развитием генерализованной остеохондродисплазии, аномалиями костной системы, пороками развития внутренних органов. Распространенность данного синдрома варьирует от 1:100 000 до 1:130 000 новорожденных [1–5].
СЖ входит в группу скелетных цилиопатий. Отсутствие или нарушение структуры и функции цилий, участвующих в пролиферации и дифференцировке, приводит к развитию торакоасфиксической дисплазии в эмбриональном периоде развития. Респираторные нарушения у плодов с СЖ вызваны врожденной костной деформацией грудной клетки, приводящей к ограничению движения грудной клетки и, соответственно, уменьшению дыхательных движений, начиная с 36–37 недель внутриутробного развития, когда плод в норме должен периодически совершать около 40–50 дыхательных движений в минуту. Летальные исходы при СЖ в интранатальном и раннем неонатальном периодах регистрируются в 60–80% случаев прогрессирующей тяжелой дыхательной недостаточности [6–10].
Основными фенотипическими проявлениями СЖ являются скелетные аномалии и поражение дыхательной системы: узкая или конусовидная грудная клетка, укорочение ребер и дистальных отделов конечностей, брахидактилия, полидактилия, синдактилия; тяжесть дыхательной недостаточности зависит от степени сужения грудной клетки, что может служить прогностическим маркером жизнеспособности плода или новорожденного [1, 5, 7, 9, 11–25]. Экстраскелетные аномалии при СЖ могут развиваться с различной степенью выраженности со стороны почек, печени, поджелудочной железы, реже – желудочно-кишечного тракта, нервной системы и глаз [20, 21]. СЖ можно обнаружить пренатально, начиная с 14 недель беременности, при наличии характерных ультразвуковых маркеров и аномалий развития скелета у плода: непропорциональные размеры туловища, гипоплазия грудной клетки (узкая, конусовидная), снижение эхогенности (оссификации) свода черепа и трубчатых костей, укорочение, искривление и деформация трубчатых костей, долихоцефалическая форма головы [22]. Подтверждающим диагностическим методом при подозрении на системные остеохондродисплазии у плода является магнитно-резонансная томография и непрямая молекулярно-генетическая диагностика [23].
Описание
Представлены два клинических наблюдения с СЖ: интранатальная смерть доношенного плода вследствие асфиксии и ранняя неонатальная смерть недоношенного новорожденного с синдромом дыхательных расстройств.
Клиническое наблюдение № 1
Мертворожденный плод женского пола, от 7-й беременности, от 4-х оперативных родов в сроке 39–40 недель по поводу дистресс-синдрома плода в первом периоде родов, вес 4090,0 г, рост – 55,0 см, оценка по шкале Апгар 0/0 баллов, интранатальная асфиксия. Проведение реанимационных мероприятий без эффекта, зафиксирована интранатальная гибель плода.
Фенотип плода: диспропорциональное телосложение – выраженное асимметричное укорочение бедренных костей; преобладание окружности головы (34,0 см) над окружностью грудной клетки (29,0 см),
долихоцефалическая форма головы с размягченной затылочной костью; шея короткая за счет высоко расположенных ключиц (на уровне 5-го шейного позвонка); грудная клетка конусовидной формы с короткими широкими, горизонтально расположенными ребрами; брахидактилия с гипоплазией фаланг и конусовидными эпифизами; преаксиальная полидактилия на нижних конечностях (септадактилия с синдактилией +I–+II пальцев слева, гексадактилия справа). Учитывая наличие фенотипических признаков множественных врожденных пороков развития (ВПР), проведен забор крови для цитогенетического исследования (кариотип) методом пункции сердца. Кариотип плода: 46,ХХ – хромосомной патологии не обнаружено. В результате патологоанатомического исследования было подтверждено наличие скелетной дисплазии (размягчение плоских и трубчатых костей, гипоплазия бедренных костей), обнаружена гипоплазия легких и грудной клетки, агенезия левой почки. Посмертный диагноз: Интранатальная асфиксия. Торакоасфиксическая дисплазия легких (синдром Жёна) mut de novo.
Из анамнеза матери пробанда: 43 года. Диспансерное наблюдение по беременности с 12–13 недель. Течение беременности: в сроке 5–6 недель получала лечение в стационаре с диагнозом: COVID19, осложненный двухсторонней пневмонией. Заключение ультразвукового исследования (УЗИ) плода в 20–21 недели: гипоплазия бедренной кости справа, косолапость, полидактилия, правая дуга аорты, многоводие. Генетиком рекомендована инвазивная пренатальная диагностика (ИПД), в связи с возрастным фактором риска и ВПР у плода. От проведения ИПД беременная отказалась, показаний к прерыванию беременности нет. Заключение УЗИ плода в 31–32 недели: гипоплазия бедренных костей, полидактилия, правая дуга аорты, выраженное многоводие. Профилактика респираторного дистресс-синдрома проведена по схеме в сроке 30–31 и 37–38 недель. В сроке беременности 37–38 недель госпитализирована для планового родоразрешения.
Родители пробанда соматически здоровы, брак 1, не родственный. Сибсы пробанда – здоровы.
Клиническое наблюдение № 2
Новорожденный мужского пола, от 3-й беременности, от 3-х самопроизвольных родов в сроке 31–32 недели, вес – 2160,0 г, рост – 45,0 см, оценка по шкале Апгар 6/7 баллов, по шкале Сильвермана – 5/6 баллов.
Фенотип новорожденного: диспропорциональное телосложение – асимметричное укорочение дистальных отделов верхних и нижних конечностей; окружность головы (34,0 см), окружность грудной клетки (33,0 см); голова долихоцефалической формы с мягкими костями черепа и открытыми швами; шея короткая за счет высоко расположенных ключиц (на уровне 5–6-го шейных позвонков); узкая грудная клетка с широкими малоподвижными ребрами, тахипноэ; брахидактилия с гипоплазией фаланг и конусовидными эпифизами; вальгусная деформация стопы справа с гипоплазией I пальца, преаксиальная полидактилия на нижних конечностях (гексадактилия с синдактилией +I–+II справа); Spina bifida по типу скрытого спинального дизрафизма в пояснично-крестцовой области; двухсторонний крипторхизм. На основании фенотипических признаков, проведено цитогенетическое исследование (кариотип): 46,ХY – хромосомной патологии не обнаружено.
В связи с недоношенностью новорожденный переведен в отделение патологии новорожденных для проведения сурфактантной терапии и респираторной поддержки СРАР с предварительным диагнозом: Недоношенность 31–32 недели. Респираторный дистресс-синдром 1 типа, дыхательная недостаточность 1 степени. SRTD синдром? На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки: конусовидная грудная клетка с горизонтально расположенными широкими короткими ребрами, реберно-хрящевые сочленения неровные, гипоплазия легких, высоко расположенные ключицы (на уровне 5–6-го шейных позвонков) в виде «велосипедного руля». На 2-е сутки жизни переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) с прогрессирующей дыхательной недостаточностью (кислородная зависимость, эпизоды десатурации до 60%) для ИВЛ, с диагнозом: Респираторный дистресс-синдром 1 типа, дыхательная недостаточность 2 степени. Торакоасфиксическая дисплазия грудной клетки (синдром Жёна) mut de novo. На фоне терапии в условиях ОРИТН на 4-е сутки жизни состояние новорожденного ухудшается до 3 степени дыхательной недостаточности (снижение сатурации от 10–20% до 10−0%). На 5-е сутки жизни после третьего эпизода апноэ проводимые реанимационные мероприятия были безрезультативными, зафиксирована биологическая смерть. Патологоанатомическое исследование подтвердило наличие скелетной дисплазии (размягчение плоских и трубчатых костей), гипоплазии легких и грудной клетки у ребенка.
Из анамнеза матери пробанда: 32 года. Диспансерное наблюдение по беременности с 9–10 недель. Течение беременности: без особенностей. УЗИ плода в сроке 19–20 недель выявило вентрикуломегалию, в связи с чем, генетиком была рекомендована ИПД, от проведения которой беременная отказалась. Показаний к прерыванию беременности не было. При УЗИ плода в 30–31 недели, помимо вентрикуломегалии, обнаружено многоводие. Профилактика респираторного дистресс-синдрома проведена по схеме в сроке 30–31 недели. В сроке 31–32 недели госпитализирована в связи с излитием околоплодных вод и началом родовой деятельности.
Родители пробанда соматически здоровы, брак 1, не родственный. Сибсы пробанда – здоровы.
Обсуждение
СЖ в обоих случаях был установлен синдромологическим методом на основании клинико-фенотипических проявлений. В представленных наблюдениях ведущим признаком являлось сочетание скелетной дисплазии с дыхательной недостаточностью, в связи с чем, проведена дифференциальная диагностика СЖ с синдромами группы SRTD: Маевского, Эллиса–ван Кревельда, «коротких ребер–полидактилии» I типа (Салдино–Нунана), III типа (тип Верма–Наумова) и IV типа (тип Бимер–Лангера), Швахмана–Даймонда [26–32]. Отличительным фенотипическим признаком синдрома Маевского является укорочение проксимальных отделов конечностей, как и при синдроме Эллиса–ван Кревельда, при котором полидактилия сопровождается сращением костей и гипоплазией ногтевых пластин. При синдроме «коротких ребер–полидактилии» I типа (Салдино–Нунана) характерна постаксиальная полидактилия и нарушение дифференцировки пола; при III типе (тип Верма–Наумова) характерно наличие метафизарных шпор на трубчатых костях и укорочение костей основания черепа; при IV типе (тип Бимер–Лангера) полидактилия отсутствует, большеберцовые кости длиннее малоберцовых, часто – расщелина губы и неба. Первоначальная клиническая картина синдрома Швахмана–Даймонда имеет признаки кистозного фиброза, а аномалии скелета включают метафизарный дизостоз и утолщение реберно-хрящевых сочленений.
Семье дан прогноз потомства по СЖ с генетическим риском (25%). Поскольку молекулярно-генетическое исследование генов, ассоциированных с СЖ, не проводится в Казахстане, семьям рекомендовано проведение пренатальной диагностики, согласно существующему алгоритму комбинированного скрининга, с прерыванием беременности в случае обнаружения у плода пороков развития.
Заключение
Характерная манифестация синдрома Жёна в виде прогрессирующей дыхательной недостаточности, вызванной гипоплазией грудной клетки и легких, позволяет осуществить диагностику в неонатальном периоде, определить генетический прогноз с учетом mut de novo и рекомендовать объем пренатальной диагностики в семьях группы риска. Отсутствие особенностей в родословной и в фенотипах у родителей, отсутствие патогномоничных ультразвуковых признаков не позволило заподозрить остеохондродисплазию в пренатальном периоде. Обнаруженные пороки развития костно-суставной системы у плода в первом случае и вентрикуломегалия во втором были расценены как маркеры хромосомной патологии.
Представленные нами клинические случаи респираторных нарушений с летальным исходом у доношенного плода в родах и недоношенного новорожденного с СЖ могут иметь интерес у специалистов ультразвуковой диагностики и медицинской генетики для прогноза жизнеспособности плода, акушеров-гинекологов для прогноза течения беременности и исходов родов, неонатологов для прогноза исходов лечебных мероприятий.
